雙靶向策略！韓國梨花女子大學等單位合作發文：?肝損傷可靠診斷和治療新型工具

【導讀】研究線粒體粘度在鐵死亡介導的藥物引起的肝損傷（DILI）中的作用有助于可靠地診斷和治療肝損傷。然而，線粒體功能和膜電位在DILI的發生和發展中可能會受到損害，因此準確監測粘度變化仍然是一個困難的任務。

近日，韓國梨花女子大學/山東濟南大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Investigating Mitochondrial Viscosity in Ferroptosis-Mediated Drug-Induced Liver Injury using a Double-Targeted Strategy”，鑒于線粒體解偶聯蛋白 2（UCP2）在肝損傷中高表達，本文提出了一種新的近紅外熒光探針（命名為 FTZ-2），通過引入結合靜電反應和探針 - 蛋白質對接的線粒體雙靶向策略，來探究線粒體粘度與鐵死亡介導的藥物性肝損傷（DILI）之間的復雜關系。新合成的 FTZ-2 在存在活性物質的情況下對環境粘度具有高度選擇性。由于其良好的細胞毒性和線粒體定位特性，FTZ-2 被用于監測鐵死亡細胞和鐵死亡介導的 DILI 小鼠的粘度變化。熒光信號的減弱表明，鐵抑素 -1、谷胱甘肽和 N-乙酰-L-半胱氨酸可以減輕肝損傷。值得注意的是，在鐵死亡小鼠和鐵死亡介導的 DILI 小鼠的肝臟中也發現了 UCP2 的高表達。綜上所述，這項工作展示了一種通過線粒體粘度變化進行肝損傷早期診斷和評估的雙靶向策略，并有助于提高肝損傷的治療效果。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510425

藥物性肝損傷：機制、現狀與診斷挑戰

01

藥物性肝損傷（DILI）由藥物的即時毒性或復雜的代謝反應引起，對人類健康構成重大威脅。隨著發病率的上升，DILI 已成為臨床上常見的肝臟疾病和全球性的公共衛生問題。 DILI 的發生和發展是一個復雜的過程，涉及諸多因素。藥物及其代謝產物可與細胞蛋白共價結合，進而觸發免疫反應系統，最終導致肝毒性。活性代謝產物可導致內源性活性硫分子（如谷胱甘肽）的解毒。在某些情況下，活性硫物質因活性代謝產物過多而嚴重耗竭，從而引發氧化應激和線粒體損傷，導致肝損傷和紊亂。目前，DILI 的臨床診斷依賴于血液酶活性的分析，主要包括丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶。遺憾的是，由于 DILI 的早期癥狀不明顯，且酶檢測在肝損傷中的敏感性較低，難以實現早期診斷。

鐵死亡介導的藥物性肝損傷小鼠線粒體黏度的監測

02

為了進一步探究鐵死亡小鼠和鐵死亡介導的小鼠藥物性肝損傷（DILI）中的黏度變化，研究人員將 KM 小鼠隨機分為五組。與對照組小鼠相比，依拉司汀誘導的小鼠熒光更亮，表明依拉司汀誘導的小鼠黏度升高。值得注意的是，在對乙酰氨基酚（APAP）+依拉司汀處理的小鼠中觀察到最強的熒光信號，表明該組小鼠的黏度最高。使用 NAC 或 Fer-1 治療后，熒光受到抑制。此外，小鼠器官成像的結果與小鼠活體成像的結果一致。因此，測試結果證實鐵死亡在 DILI 中起著重要作用。此外，還測量了 APAP+依拉司汀處理的小鼠中 UCP2 的過表達情況，以驗證熒光成像的結果。另外，H&E 染色驗證了是否同時由 APAP 和依拉司汀誘導或僅由依拉司汀誘導；小鼠肝臟表現出不同程度的水腫和空泡變性。然而，APAP 和依拉司汀處理的小鼠肝臟顯示出廣泛的血管充血。Fer-1 治療組的肝臟損傷明顯減輕。這些結果表明，Fer-1 能夠通過抑制鐵死亡來緩解和治療藥物性肝損傷。

實驗細節

結論

03

采用線粒體雙靶向策略構建的新型粘度敏感探針，可作為診斷和治療鐵死亡介導的藥物性肝損傷的可靠工具。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510425

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