2025 年自免領(lǐng)域CAR-T療法： 技術(shù)形式多樣化、適應(yīng)癥持續(xù)擴容

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來源：醫(yī)麥客

近期，Cabaletta Bio宣布其在研療法 rese-cel（CABA-201）的 RESET-Myositis、RESET-SSc及 RESET-SLE 三項臨床試驗均取得積極臨床數(shù)據(jù)與研發(fā)進展。基于這些結(jié)果，Cabaletta Bio 計劃于本季度啟動針對肌炎患者的注冊性臨床試驗。

Rese-cel 是一款Cabaletta Bio 與 BMS 聯(lián)合開發(fā)的自體 CAR-T 細胞療法，采用全人源 CD19 結(jié)合域和 4-1BB 共刺激域，專為治療自身免疫性疾病設(shè)計。該療法以單次體重依賴性輸注給藥，旨在短暫且深度清除 CD19 陽性細胞，最終實現(xiàn)免疫系統(tǒng)重置，無需長期治療即可達成持久臨床應(yīng)答。目前已經(jīng)在多種免疫疾病中展開研究。

RESET-Myositis：臨床1/2 期試驗數(shù)據(jù)

該數(shù)據(jù)包括 6 名皮肌炎（DM）/抗合成酶綜合征（ASyS）患者、6例免疫性壞死性肌病（IMNM）患者及1例青少年特發(fā)性炎性肌病患者。

在療效方面，4 名符合注冊性隊列關(guān)鍵納入標準且隨訪充分的DM/ASyS患者，在第 16 周時均實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)藥物停用后的TIS中度或顯著改善。4 名隨訪充分的IMNM患者中有 2 例在第 24 周時達成停用免疫調(diào)節(jié)劑后的 TIS 應(yīng)答。

在安全性方面，13 名患者中有 4 名出現(xiàn)發(fā)熱或 1 級細胞因子釋放綜合征（CRS），未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

RESET-SSc：臨床1/2 期初步數(shù)據(jù)

RESET-SSc研究包括 6 名系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者，6 例患者中有 3 例出現(xiàn)低級別 CRS，1 例 3 級 ICANS 事件（此前已于2025年3月報告）。

在療效方面，所有 4 名隨訪至少 3 個月的患者，在停用免疫調(diào)節(jié)劑和糖皮質(zhì)激素后均達成 rCRISS-25 應(yīng)答。這些初步數(shù)據(jù)表明，rese-cel 具有重置系統(tǒng)性硬化癥患者免疫系統(tǒng)的潛力，使患者在停用所有免疫調(diào)節(jié)劑和糖皮質(zhì)激素的情況下仍能獲得突破性臨床應(yīng)答。Cabaletta Bio 預(yù)計今年與 FDA 就注冊性隊列設(shè)計達成一致。

RESET-SLE：臨床1/2 期試驗數(shù)據(jù)

RESET-SLE研究包括 9 名狼瘡患者（5 名非腎性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、4 名狼瘡性腎炎）。在安全性方面，9 例患者中有 6 例未出現(xiàn) CRS，3 例 1 級；9 例中有 8 例未出現(xiàn) ICANS（1例4級事件，已于2024年8月報告）。

在療效方面，在4 名隨訪至少 3 個月的SLE患者中，有 3 名達成DORIS緩解標準，另 1 名純 V 型狼瘡性腎炎患者達成完全腎臟緩解。4 名隨訪至少 3 個月的狼瘡性腎炎患者中，3 名展現(xiàn)出腎臟緩解。數(shù)據(jù)截止時，所有 9 名患者均已停用所有免疫調(diào)節(jié)劑。兩個隊列的患者 SLEDAI-2K 評分中位數(shù)降低 8 分，抗雙鏈 DNA抗體水平顯著下降。

在狼瘡患者中，rese-cel 聯(lián)合預(yù)處理方案已實現(xiàn)完全 B 細胞清除。此外，RESET-PV 試驗中 3 例患者的初步數(shù)據(jù)顯示，單次按體重給藥的 rese-cel 在未使用氟達拉濱和環(huán)磷酰胺淋巴細胞清除方案的情況下，也可能實現(xiàn)完全 B 細胞清除。

Cabaletta Bio 首席醫(yī)療官 David J. Chang 醫(yī)學(xué)博士表示：“這些臨床數(shù)據(jù)進一步印證了單次體重依賴性劑量的 rese-cel 在多種自身免疫性疾病中實現(xiàn)持久、無藥物依賴臨床應(yīng)答的潛力。此外，我們相信，這一創(chuàng)新方案能為狼瘡患者提供更簡便、更貼合患者需求的治療選擇——許多狼瘡患者為育齡女性，她們可能更傾向于接受無需預(yù)處理的 rese-cel 治療。”

自免CAR-T近期臨床數(shù)據(jù)

近期，自免領(lǐng)域 CAR-T 療法研發(fā)呈現(xiàn)加速態(tài)勢，多家自免CAR-T企業(yè)取得進展，披露臨床數(shù)據(jù)，這也驗證了 CAR-T 療法在自免疾病領(lǐng)域的技術(shù)可行性與技術(shù)多樣性。

并且越來越多的臨床證據(jù)表明，CAR-T 通過精準清除異常免疫細胞、重塑免疫系統(tǒng)的作用機制，在自免疾病治療中具備持久緩解、降低長期用藥負擔(dān)的獨特優(yōu)勢，為自免疾病治療從傳統(tǒng)對癥治療向創(chuàng)新性療法的 從 0 到 1 突破奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)，也為后續(xù)更大規(guī)模臨床試驗與適應(yīng)癥拓展提供了有力支撐。

Kyverna

Kyverna 開發(fā)了一款全人源、CD19 靶向自體 CAR-T 療法 KYV-101 。今年 10月，其公布的最新臨床試驗 KYSA-6 的 II 期部分積極中期數(shù)據(jù)顯示：6 例全身型重癥肌無力（gMG）患者100% 在 MG-ADL 與 QMG 方面實現(xiàn)具有臨床意義的顯著、快速且持續(xù)的改善；100% 患者達到應(yīng)答標準，即 MG-ADL 和 QMG 均下降 ≥3 分。

此外，100% 患者在 MGC 方面達到具有臨床意義的緩解，24 周平均改善 -12 分。KYV-101 在單次給藥后可顯著降低治療負擔(dān)，至 24 周時，100% 患者已無需使用非甾體免疫抑制劑、高劑量糖皮質(zhì)激素（>10 mg），以及 FcRn 抑制劑或補體抑制劑，且安全性良好。

Capstan

2025 年 6 月 19 日，Capstan 公司及賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在

Science

該研究開發(fā)出含新型可電離脂質(zhì) L828 的靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP），通過表面偶聯(lián) anti-CD5 抗體靶向脾臟免疫細胞，大幅降低肝臟積累。在食蟹猴模型中，CD8-L829-tLNP-CD20 CAR-T經(jīng)三劑注射，實現(xiàn)血液和組織中 B 細胞深度短暫耗竭，第 35 天接近基線，記憶 B 細胞幾乎全清除，免疫系統(tǒng)重置。

整體來說，該研究表明，基于 CD8-L829-tLNP 遞送 CAR mRNA 的 in vivo CAR-T 技術(shù)可在人源化小鼠模型和非人靈長類模型體內(nèi)優(yōu)先改造 T 細胞，以快速、深度清除 B 細胞，為 CAR-T 細胞治療 B 細胞惡性腫瘤及自身免疫疾病提供一種新方案。

總結(jié)

整體而言，2025 年自免 CAR-T 領(lǐng)域呈現(xiàn)出「技術(shù)形式多樣化、適應(yīng)癥持續(xù)擴容」的鮮明趨勢。多家企業(yè)的臨床數(shù)據(jù)集中驗證了 CAR-T 療法通過精準清除異常免疫細胞、重置免疫系統(tǒng)的核心機制，在難治性自免疾病中具備傳統(tǒng)免疫抑制劑無法比擬的優(yōu)勢 —— 包括持久緩解、有望停藥后無復(fù)發(fā)、改善生活質(zhì)量等。

盡管 2025 年自免 CAR-T 領(lǐng)域在技術(shù)創(chuàng)新與臨床驗證上取得顯著進展，但高成本”仍是制約其從臨床突破走向患者可及的核心阻礙。雖憑借單次給藥、長期緩解 的特性，能減少患者長期使用傳統(tǒng)免疫抑制劑的累積支出，但其單次治療的初始成本仍遠高于傳統(tǒng)藥物，這也使得 CAR-T 治療的優(yōu)勢難以完全轉(zhuǎn)化為患者的實際選擇動力。

要破解這一困境，必須從技術(shù)端切入，通過生產(chǎn)工藝革新與技術(shù)路線優(yōu)化降低成本。從當(dāng)前企業(yè)的探索方向來看，核心降本路徑已逐漸清晰，主要包括三大方向，從自體走向通用，從體外走向體內(nèi)，以及應(yīng)用自動化替代人工。對自免 CAR-T 領(lǐng)域而言，技術(shù)創(chuàng)新與成本控制需同步推進，將成本降至患者可承受范圍，才能最終實現(xiàn)臨床價值與患者可及性的平衡。

責(zé)任編輯丨潯

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