【前沿&進展】夏寧邵、張軍教授團隊基于人群隊列探索戊肝病毒自然感染誘導抗體的保護作用

戊型肝炎病毒（HEV）是全球急性病毒性肝炎的主要病因之一，每年造成約2000萬感染、330萬有癥狀病例、7萬死亡以及3000例死胎。研究顯示人群中大約八分之一的人既往感染過HEV，尤其在亞洲和非洲等地區血清流行率普遍超過25%。盡管動物實驗已證實自然感染誘導的抗HEV IgG抗體可有效防止再感染，但在人類中，受限于樣本量小、隨訪時間短或缺乏系統性監測等因素，這種自然感染抗體的保護作用、持續時間以及抗體與保護作用的 量效關系 長期缺乏高質量證據。

為探究該問題，夏寧邵、張軍教授團隊基于此前在江蘇省東臺市開展的戊肝疫苗（Hecolin ? ）III期臨床試驗免疫原性亞組中的長期血清學隨訪數據進行探索分析，系統評估自然感染抗體對HEV再感染及戊型肝炎的保護作用（圖1）。免疫原性亞組中對照組受試者接種的是乙肝疫苗，體內的戊肝抗體由自然感染誘導產生，而前后相鄰兩份血樣的抗體變化情況可用來評估是否發生HEV感染，因此該隊列可用來評估自然感染抗體的保護作用。最終，研究納入7032名具有基線抗體數據的受試者，根據基線HEV IgG抗體狀態分為血清陽性（n=3194）和血清陰性（n=3838）兩組，并根據不同研究終點和采血間隔設立三個分析集進行評估，包括：（1）疾病終點分析集（DE-A，n=7032），用于評估隊列10年隨訪期間針對戊型肝炎疾病或住院的保護作用；（2）感染終點總體分析集（OI-A，n=6743），覆蓋0～103個月內的所有HEV感染事件，相鄰兩份血樣之間的間隔時長不作限制；（3）感染終點精確分析集（PI-A，n=6369），聚焦0～55個月內配對血樣間隔時長≤13個月的HEV感染事件。HEV感染定義為配對或相鄰的兩份血清樣本中抗HEV IgG濃度出現至少4倍升高，而臨床戊型肝炎則是通過服務于整個III期臨床試驗及10年延續性觀察的肝炎主動監測系統捕獲，最終結合癥狀、ALT升高（≥2.5倍正常上限）及至少兩項實驗室指標（HEV RNA陽性、IgM陽性或IgG≥4倍升高）確診。

圖1 研究設計和分析數據集

結果顯示，自然感染抗體針對HEV感染的保護效果在50%～60%左右并可維持長期穩定。在PI-A的55個月隨訪中，血清陽性者的HEV感染率為0.8/100人年，顯著低于血清陰性者的1.8/100人年，經年齡、性別和居住鄉鎮 校正 后，可以降低58.5%（95%CI 44.8~68.7）的感染風險；在OI-A的103個月隨訪中，對應可以降低56.2%（45.1~65.1）的感染風險；且保護作用在隨訪期間均未見明顯衰減（圖2）。研究團隊進一步對保護性抗體水平進行了探索，結果顯示基線抗HEV IgG濃度與再感染發生風險呈非線性 量效關系 ，抗體水平≥0.25 WU/mL即可將感染風險降低至少50%，而≥5.0 WU/mL者在觀察期內無感染事件發生。在臨床結局方面，持續10年的肝炎監測共發現10例戊肝患者，其中2例來自血清陽性組，經 校正 后可降低71.5%（-37.9~94.1）的發病風險；并且，所有6例住院病例均出現在血清陰性組，提示自然感染抗體不僅能降低發病風險，還能顯著減輕疾病嚴重程度。此外，血清陽性感染者的ALT升高幅度更小，抗體增幅更低，進一步支持其臨床表現更輕。

圖2 戊肝自然感染抗體針對再感染的保護作用

本研究通過長期隊列數據，首次在人群水平證實戊肝自然感染抗體的長期保護作用，并對戊肝保護性抗體水平進行了進一步探索，加深了對相關領域的理解。需要強調的是，鑒于戊肝自然感染抗體提供的保護作用比較有限，并且HEV感染在孕婦、基礎肝病人群及免疫低下人群中可能導致嚴重后果，依賴自然感染建立群體免疫既不現實也不安全，在HEV高流行地區推廣安全高效的疫苗仍然具有重要的公共衛生價值。

近日，該研究成果以題為“Long-term protection from naturally acquired immunity against hepatitis E virus reinfection”的研究論文在線發表于《 Nature Communications 》。傳染病疫苗研發全國重點實驗室劉曉輝、江蘇省東臺市疾控中心臧霞為論文共同第一作者。張軍、莊春蘭、黃守杰為論文共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、福建省自然科學基金、中央高校基本科研業務費及中國博士后科學基金等項目資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66188-8

來源： 傳染病疫苗研發全國重點實驗室

編輯：老Q