北京
編者按：神經精神疾病藥物研發因機制復雜、療效評估依賴量表、個體差異顯著而面臨巨大挑戰，定量藥理學方法的應用為優化研發策略提供了科學依據。在2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，國家精神疾病醫學中心、上海市精神衛生中心藥物臨床試驗機構定量藥理專員黃志偉博士在主題報告中，系統闡述了抗精神病與抗抑郁藥物研發的核心難題，并結合定量藥理學在暴露-效應關系分析、生物標志物探索及新型制劑評價中的應用，分享了其團隊的實踐經驗和前沿思考。
神經精神藥物研發現狀與核心挑戰
當前，我國抗精神病與抗抑郁藥物研發仍以仿制藥及快速跟進（fast follow）藥物為主，創新突破任重道遠。數據顯示，中樞神經系統（CNS）藥物的整體候選物成功率（8.2%）顯著低于其他藥物（15%），其III期臨床試驗成功率（46% vs. 66%）、II/III期研發時長（8.1年 vs. 6.1年）及審批時長（1.9年 vs. 1.2年）均不占優勢。這一現狀背后是多重研發挑戰：首先是病因與病理機制不明晰，經典的“多巴胺假說”和“單胺假說”均存在局限性；其次是從動物模型到人類的轉化難題，難以在動物身上復制人類的復雜精神癥狀；再者，療效評估主要依賴有一定主觀性的量表，缺乏客觀可靠的生物標志物；此外，個體化差異巨大，療效與副作用（尤其是抗精神病藥的錐體外系反應等）難以平衡，且抗抑郁藥臨床試驗中安慰劑效應顯著，進一步增加了研發的不確定性。
獨特的量效關系特征：倒U型劑量-效應關系與暴露-效應證據
精神科藥物呈現出特殊的量效關系特征。研究顯示，部分抗精神病藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥可能存在“倒U型”劑量-效應關系，即在一定范圍內增加劑量可提升療效，但超過最佳點后療效可能不再增加甚至下降，同時不良反應風險攀升。這提示傳統的“劑量越高療效越好”的線性思維在此領域并不適用，在精神科新藥研發中，通過定量藥理學的方法精準地選擇最佳劑量至關重要。
在治療藥物監測和暴露-效應關系方面，雖然已有部分藥物建立了治療參考濃度范圍（如艾司西酞普蘭為15-50 ng/ml，文拉法辛為60-250 ng/ml），但總體證據等級不高，且多為“推薦”而非“強烈推薦”。建立暴露量與臨床量表評分之間的藥代動力學/藥效學模型是常用方法，但需警惕其間可能存在的弱相關性，避免過度解讀。
前沿技術應用：PET靶點占有與生物標志物探索
正電子發射斷層掃描技術為理解藥物作用機制提供了直觀手段。基于“多巴胺假說”，抗精神病藥通常需要達到多巴胺D2/D3受體65-80%的占有率才能發揮療效；而基于“單胺假說”，SSRI類抗抑郁藥則需要實現約80%的5-羥色胺轉運體占有率。通過建立血藥濃度-靶點占有率模型，可以定量評估藥物在腦內的靶點結合情況，為劑量選擇提供關鍵依據。
上海市精神衛生中心I期團隊在該領域進行了實踐探索。例如，在人體試驗中驗證了托魯地文拉法辛對多巴胺轉運體（DAT）的占有率約為8%；通過評估不同劑量組LV232對5-羥色胺轉運體（SERT）的占有率，建立血藥濃度-SERT占有率的模型，為其II期臨床試驗的給藥劑量推薦提供了支持。然而，PET技術也有其局限性：針對新靶點往往缺乏高選擇性示蹤劑；技術本身復雜，需要多學科團隊協作且成本高昂；靶點占有率是藥物起效的必要條件而非充分條件，其與最終臨床療效之間的橋梁仍需結合更廣泛的臨床前和臨床研究來構建。另外，在臨床前動物研究中開展PET研究，建立濃度-占有率模型，對早期成藥性評估、提高研發成功率也尤為重要。
除了PET，腦電圖作為一種非侵入性、可定量測量的潛在生物標志物也受到關注。有研究嘗試建立藥物濃度與EEG特定頻段功率變化之間的效應室模型，以期客觀反映藥物對中樞神經系統的即時效應，但該方法的廣泛驗證和臨床應用仍有待進一步研究。
研發關鍵問題：安慰劑效應與長效制劑評價
安慰劑效應是抗抑郁藥研發中必須正視的難題。過高的安慰劑效應可能導致II期臨床試驗出現假陰性結果，使得有效藥物被誤判。因此，在臨床試驗設計中，如何有效識別和控制安慰劑效應至關重要。根據臨床經驗和文獻報道的安慰劑效應模型，首次發作患者、年輕患者等安慰劑效應更強，在臨床試驗方案設計中，應控制這些人群的占比。同時確定“倒U型”曲線中的最佳劑量，試驗藥與安慰劑的理論量表評分差值越大，對于減少假陰性結果也至關重要。
對于抗精神病藥而言，長效注射劑是提高患者依從性、改善長期預后的重要劑型。其評價具有特殊性：在有效性方面，需要關注穩態下的多巴胺受體占有率是否持續維持在治療窗內；在安全性方面，則需關注錐體外系反應，與峰濃度相關，以及長期暴露對催乳素水平的影響（以利培酮為例）。由于肌肉注射后藥物的吸收過程復雜，常需使用轉移室模型等特殊藥代動力學模型來準確描述其釋放與吸收特性。同時，不僅局限于長效針劑，對于難溶性的口服藥物，轉移室模型能更好地描述其漸進吸收的特征。
總結
綜上所述，定量藥理學在應對神經精神藥物研發的獨特挑戰中扮演著日益重要的角色。從理解倒U型量效曲線、利用PET技術可視化靶點占有，到量化安慰劑效應、評估長效制劑，這些方法為更理性地設計臨床試驗、優化給藥方案提供了不可或缺的工具。未來，隨著新生物標志物的驗證和復雜建模技術的進步，定量藥理學有望進一步推動抗精神病和抗抑郁藥物走向精準研發，最終造福于廣大患者。
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