上海
【導讀】此前研究已表明，擬桿菌屬的富集與抗 PD-1 介導的腫瘤治療效果的改善有關。
近日，美國佛羅里達大學醫學院研究學者在期刊《Cell Reports Medicine》上發表了研究論文，題為“Microbial-derived immunostimulatory small molecule augments anti-PD-1 therapy in lung cancer”，本研究中，研究人員從人源化抗 PD-1 應答小鼠的糞便中分離出 183 株擬桿菌。183 株菌株中有 6 株的上清液能刺激原代 CD8+T 細胞產生 IFNγ。這 6 株菌與非應答小鼠糞便定植小鼠相比，能增強抗 PD-1 在同基因和原位肺癌模型中的抗腫瘤效果，且這種效果依賴于 IFNγ 的產生。通過生物測定引導的分離和比較代謝組學，研究人員發現了一種由擬桿菌產生的活性 N-酰胺。順式-Bac429 能刺激 CD8+T 細胞產生 IFNγ，而合成飽和的 Bac429（飽和-Bac429）則不能，這表明其具有結構特異性。瘤內注射順式-Bac429 而非飽和-Bac429，能顯著降低與抗 PD-1 治療聯合使用時的皮下肺和結腸腫瘤生長，并促進 IFNγ+CD8+T 細胞向腫瘤浸潤。這些發現為開發擬桿菌型 N-酰胺作為抗 PD-1 耐藥性非小細胞肺癌的輔助治療鋪平了道路。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3
NSCLC治療現狀：抗PD-1的挑戰與需求
01
盡管使用免疫檢查點抑制劑（ICI）取得了令人難以置信的成功，但非小細胞肺癌（NSCLC）患者中實際從該療法中獲益的僅占少數（<20%）。ICI 并不對癌細胞產生直接的細胞毒性作用，而是阻斷腫瘤細胞過度表達的免疫耐受信號通路，例如程序性死亡受體 1（PD-1）和 PD-1 配體 1（PD-L1），從而使細胞毒性免疫細胞能夠持續激活以對抗癌細胞。目前，對于晚期 NSCLC 患者，若無可靶向的癌基因突變且 PD-L1 表達狀態>50%，標準治療方案為 ICI 單藥治療，即抗 PD-1 治療。這類患者約占所有晚期 NSCLC 病例的 30%。臨床上迫切需要提高抗 PD-1 治療的應答率，并延長抗 PD-1 耐藥的 NSCLC 患者的總生存期，因為這代表著巨大的生命損失。
瘤內注射順式-Bac429 聯合抗 PD-1 療法可縮小腫瘤體積并增強抗腫瘤免疫反應
02
為了評估順式-Bac429 的藥代動力學并合理確定全身給藥方式，研究人員在人和小鼠血漿以及肝微粒體中進行了穩定性測試。鑒于順式-Bac429 在小鼠體內不穩定，研究人員選擇瘤內給藥。研究人員將 SPF 小鼠的左右兩側分別植入兩個獨立的 LLC 皮下肺腫瘤，以評估順式-Bac429 與抗 PD-1 聯合使用的直接和全身抗腫瘤協同效應。研究人員試圖測試順式-Bac429 聯合抗 PD-1 的抗腫瘤作用的特異性。接受順式 - Bac429 和抗 PD - 1 治療的小鼠在注射腫瘤和未注射腫瘤中均表現出皮下肺腫瘤浸潤性細胞毒性 IFNγ+ CD8+ T 細胞頻率增加。
為了評估這種輔助效應的腫瘤類型特異性，實驗重復使用了對 PD-1 抗體療法高度敏感的 MC38 結腸直腸癌細胞系。盡管單獨使用順式 Bac429 治療的小鼠右腹腫瘤中 IFNγ+ CD8+ T 細胞頻率與反式 Bac429 加 PD-1 抗體治療的小鼠右腹腫瘤中 IFNγ+ CD8+ T 細胞頻率相比沒有顯著差異，但順式 Bac429 加 PD-1 抗體治療組的腫瘤生長未受影響。綜上所述，這些結果表明順式 Bac429 是由擬桿菌屬產生的小分子代謝物，能夠增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效果，且這種效果并非 LLC 細胞系特有。
瘤內注射順式-Bac429 聯合抗 PD-1 治療可縮小腫瘤體積并增強全身抗腫瘤免疫反應
結論
03
這些發現為細菌衍生代謝物作為精準先導治療藥物的研究開辟了令人興奮的途徑。雖然還需要進一步的研究來確定 Bac429 刺激細胞毒性 CD8+ T 細胞的機制以及最佳給藥策略，但這一分子家族在臨床上可能成為治療致命晚期非小細胞肺癌的一種有影響力的新型療法。
參考資料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3
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