微流控芯片突破！華南理工大學劉大漁&暨南大學王麗輝團隊開發單細胞類器官陣列技術破解結直腸癌耐藥難題

腫瘤異質性驅動化療耐藥，如何針對不同細胞亞群開發有效治療策略成為癌癥治療的關鍵挑戰。近日，華南理工大學劉大漁&暨南大學王麗輝團隊在知名期刊《Microsystems & Nanoengineering》（Nature旗下）發表一項重要研究：研究團隊開發了一種基于微流控芯片的單細胞來源腫瘤類器官陣列技術（STO），該技術通過創建大規模單細胞類器官陣列，實現了在單細胞分辨率下對結直腸癌異質性與耐藥性的精準分析，為克服腫瘤異質性導致的耐藥問題提供了創新平臺。

圖形摘要

研究背景：腫瘤異質性癌癥治療的關鍵挑戰

腫瘤內部存在不同細胞亞群，這些亞群在基因組、形態學和行為上存在顯著差異，這種腫瘤異質性嚴重削弱了治療干預的長期效果。傳統治療策略，如適應性療法和組合療法，嘗試整合多種不同機制的藥物以達到協同治療效果。然而，這些努力均無法建立基于對腫瘤異質性全面理解的治療框架。即使是在同一腫瘤區域取樣的患者來源類器官，也往往包含多種細胞亞克隆，難以精確解析異質性驅動的耐藥機制。

核心突破：STO陣列技術的創新設計

基于單細胞來源腫瘤類器官（STO）陣列的微流控技術用于個性化藥物篩選的示意圖

針對這一挑戰，研究團隊開發了一種微流控方法，利用單細胞來源腫瘤類器官陣列進行個性化藥物篩選。該技術的核心是一個微孔陣列格式的微流控芯片，能夠通過隨機捕獲單細胞形成大規模STO陣列。

這一設計具有兩大關鍵特點：

首先，單個微孔中的STO來源于單個腫瘤干細胞，能夠高分辨率展示細胞異質性。其次，數千個STO位于同一焦平面上的預定位置，便于使用成像數據進行自動化、高內涵分析。

研究團隊采用海藻酸鈉-殼聚糖凝膠膜封裝微孔陣列，防止細胞流失的同時為細胞長期培養提供了適宜環境。滲透性評估表明，該膜允許小分子、蛋白質和大分子進行交換，確保營養物質和代謝物的正常傳輸。

通過優化培養條件，團隊在芯片上成功培養了來自4名結直腸癌患者的STO陣列，形成率在19.44%至35.57%之間。這些STO表現出與親本腫瘤組織一致的基因組特征和組織學特征。

海藻酸鈉-殼聚糖（NaA-CS）膜封裝的微孔陣列用于連續單細胞培養

精準識別耐藥細胞亞群

從不同結直腸癌（CRC）患者組織來源的STOs特征分析

研究人員利用STO陣列評估了結直腸癌不同亞群對FOLFIRINOX常規化療方案的反應差異。結果顯示，STO表現出顯著異質性的藥物反應。

與多細胞來源的類器官相比，STO的存活率變化范圍更廣，表明其能更好地反映腫瘤內異質性。特別值得注意的是，較小的STO（≤40微米）比較大的STO（≥70微米）對FOLFIRINOX方案表現出更強的耐藥性。

這一發現提示，腫瘤內存在具有不同耐藥機制的細胞亞群，而STO陣列能夠識別這些傳統方法難以檢測的耐藥表型。

通過圖像處理和自動化分析，研究人員能夠定量評估每個STO的大小和活力變化，為研究腫瘤細胞對藥物的異質性反應提供了寶貴工具。

STO陣列藥物測試展示腫瘤內藥物反應的異質性

從表型到分子的精準治療策略

針對個體患者耐藥STOs的候選藥物篩選流程

基于耐藥STO的轉錄組分析，研究人員發現了一系列與耐藥性相關的基因上調，包括CDK1、KITLG、LEF1等。通過分析基因表達水平與預后的相關性，研究團隊為每位患者識別出了特定的不良預后相關基因。值得注意的是，不同患者之間的這些基因存在顯著差異，體現了腫瘤的個體間異質性。

利用OncoPredict算法，研究人員篩選出針對這些耐藥途徑的候選藥物，主要包括PI3K抑制劑、多靶點酪氨酸激酶抑制劑等。STO陣列藥物測試證實，這些候選藥物與常規化療方案聯用可顯著增強腫瘤細胞清除效果。

STO陣列藥物測試驗證候選藥物克服耐藥性的效果

研究意義與臨床應用

STO陣列技術有望成為精準腫瘤醫學領域的關鍵工具。隨著類器官培養技術的標準化和微流控芯片成本的降低，將會推動這一方法走向臨床應用，為癌癥患者提供真正個性化的治療解決方案。隨著這項技術的發展，醫生可能只需獲取患者少量腫瘤組織，培養一周左右，就能在芯片上篩選出最有效的藥物治療方案，避免患者經歷無效治療的痛苦和時間浪費。

https://www.nature.com/articles/s41378-025-01068-1

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