重塑免疫微環境！中山大學附屬第一醫院：肝內膽管癌治療聯合策略

12月23日，中山大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“METTL5 Enables Immune Evasion of Liver Cancer via Chemokine mRNA Translation Regulation”的研究論文，本研究目標是確定 18S rRNA m6A 甲基轉移酶 METTL5 在調節肝臟免疫微環境以促進癌癥進展中的作用。在小鼠中進行肝臟特異性 Mettl5 基因敲除（cKO）后，觀察到免疫細胞浸潤增加，尤其是 CD3+ 和 CD4+ T 細胞。Mettl5 的缺失抑制了肝內膽管癌（ICC）的進展。通過單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析發現，來自 cKO 小鼠和人類 METTL5 低表達組的 ICC 與 CD8+ T 細胞增加但巨噬細胞減少相關，這與更好的生存率相關。巨噬細胞的過繼轉移顯著促進了 ICC 的進展。scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析表明，cKO 小鼠表現出免疫抑制性 Ms4a7+C1qa+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）減少，但腫瘤內 IFN-γ+CD8+ T 細胞浸潤和擴增增加。本研究強調了 METTL5 強大的免疫逃逸能力，使其成為 ICC 中一個有前景的治療靶點。

原發性肝癌治療現狀與免疫療法的挑戰

01

原發性肝癌（例如肝細胞癌，HCC；肝內膽管癌，ICC）仍是全球性的健康挑戰。肝癌是癌癥相關死亡的第五大原因，且發病率仍在上升。盡管篩查通過早期診斷提高了生存率，但肝癌患者的生存率仍然很低。手術切除是早期肝癌的一線治療方法，但只有少數患者適合進行根治性切除，且 5 年復發率高達 50% 至 70%。在過去十年中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）徹底改變了癌癥的治療方式。然而，在肝癌中的應答率不到 20%，強烈的免疫抑制微環境抑制了細胞毒性 T 細胞的浸潤和功能，導致對 ICIs 的反應性較低。

肝臟特異性敲除 Mettl5 可激發抗腫瘤免疫反應

02

由于T細胞在cKO小鼠肝臟中增加，研究人員接下來研究了通過將T細胞和NK細胞簇分成10個亞群來改變細胞類型。其中，與WT小鼠相比，cKO小鼠中IFN-γ+CD8+效應T細胞顯著增加。肝臟免疫組化染色也顯示cKO小鼠的CD8+ T細胞和IFN-γ+CD8+ T細胞的浸潤增加。此外，cKO組CD8+ T細胞的細胞毒評分顯著升高，提示mett15缺失后細胞毒功能增強，抗腫瘤免疫能力增強。研究人員進一步通過流式細胞術分析證實IFN-γ+CD8+ T細胞和顆粒酶B+CD8+ T細胞比例增加。

敲除Mettl5增強肝臟抗腫瘤免疫

此外，研究人員還進行了單細胞T細胞受體（TCR）測序。然后，研究人員比較了TCR克隆型的克隆大小，發現CD8+效應T細胞群在cKO組中以超擴增為主，而在WT組中大多數克隆型擴增較少。此外，cKO組CD39+CD103+ T細胞和腫瘤特異性T細胞的克隆擴增也增加，表明cKO小鼠的抗腫瘤免疫能力增強。然而，通過單細胞B細胞受體（BCR）測序分析，WT組和cKO組的BCR多樣性和克隆擴增量具有可比性。這些發現揭示了敲除Mettl5可促進效應T細胞浸潤和擴增，從而抑制ICC的進展。

結論

03

總之，本研究揭示了METTL5通過趨化因子mRNA的翻譯調控在重塑免疫微環境中的關鍵作用，強調了靶向METTL5聯合抗PD-1治療ICC的潛在策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512528

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06