新突破！CAR-DC聯合療法讓“冷”腫瘤變“熱”，有望能攻下實體瘤

面對“冷腫瘤”這一免疫治療的天塹，一種名為CAR-DC的革命性療法正以其獨特機制，在胰腺癌、肺癌等實體瘤中展現出前所未有的潛力。

在癌癥免疫治療領域，科學家們最近發現了一種巧妙的方法，能夠將原本對免疫治療不敏感的“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”。

這種被稱為CAR-DC的創新療法，正在改寫“冷腫瘤”免疫治療的游戲規則。在傳統免疫治療屢屢受挫的領域，CAR-DC正以其雙重機制——既能夠直接識別并清除癌細胞，又能夠重塑腫瘤微環境（TME），成為攻克實體瘤的嶄新武器。

圖源攝圖網（已獲授權）

免疫治療困境：冷腫瘤為何難以攻克？

癌癥免疫療法在血液腫瘤中取得了顯著成果，但在實體瘤治療中卻頻頻受挫。核心難題在于大多數實體瘤屬于“冷腫瘤”，其特征在于缺乏足夠免疫細胞浸潤，特別是CD8+ T細胞嚴重不足，腫瘤微環境呈高度免疫抑制狀態。

冷腫瘤內部存在著復雜的免疫屏障。腫瘤微環境中DC數量稀少且功能異常，無法有效呈遞腫瘤抗原并激活T細胞。

同時，腫瘤細胞常通過丟失抗原逃避免疫攻擊。腫瘤內部充斥免疫抑制性的巨噬細胞，使得T細胞難以維持持續殺傷。

傳統CAR-T細胞依賴自身抗原識別，難以應對這種“動態異質性”，導致療效受限。即使一些T細胞能夠進入腫瘤，也因免疫微環境抑制而迅速“耗竭”失去功能。

我們通常說的冷腫瘤主要指絕大多數實體瘤——特別是胰腺癌、膠質母細胞瘤和某些肺癌等，這些腫瘤微環境免疫細胞浸潤極少，對傳統免疫治療反應極差。

據臨床統計，這些冷腫瘤對傳統免疫檢查點抑制劑（ICIs）的客觀緩解率通常低于15%，令人沮喪。

以胰腺導管腺癌（PDAC）為例，這種癌癥中高達93%存在KRAS基因突變。手術后即使進行標準放化療，仍有過半患者會出現復發，中位總生存期僅約17個月，5年生存率不足25%。

謝海燕教授團隊在2025年的一項研究中指出，冷腫瘤的免疫抑制性TME是阻礙治療的關鍵因素。致密的腫瘤基質阻礙T細胞的遷移與浸潤；免疫抑制性腫瘤微環境削弱T細胞的存活能力和增殖潛能；腫瘤細胞固有的免疫逃逸機制降低T細胞的細胞毒性，形成了三重障礙。

若想尋求CAR-DC、mRNA疫苗或國內外治療新技術幫助的患者，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。

CAR-DC療法：巧妙融合的免疫武器

面對冷腫瘤的治療困境，科學家們開始探索如何將CAR技術的精準性與DC細胞的抗原提呈能力結合起來。CAR-DC（嵌合抗原受體工程化樹突狀細胞）療法應運而生，它代表了細胞免疫治療的一個重要發展方向。

CAR-DC的原理是通過基因工程技術，讓DC細胞表達嵌合抗原受體。這些改造后的DC不僅能更有效地識別腫瘤抗原，還能在腫瘤微環境中促進T細胞的活化和增殖，打破免疫抑制狀態，使“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”，為后續免疫治療創造有利條件。

2017年，Myeloid Therapeutics公司就提出了CAR-DC的專利概念，通過改造單核細胞使其在接觸腫瘤抗原后分化為DC，既能精準靶向腫瘤，又能激活廣譜免疫反應。

與傳統CAR-T相比，CAR-DC具有獨特的優勢，目前認為具有靶向多種癌癥的潛力：由于DC本身壽命有限，這種療法減少了對宿主長期影響的擔憂；同時，DC作為專業的抗原提呈細胞，能夠激活多種T細胞克隆，應對腫瘤的抗原異質性。

臨床進展：突破血液與實體腫瘤的壁壘

在血液腫瘤領域，CAR-DC聯合療法已展現出令人鼓舞的成果。一項針對難治/復發性成人B細胞急性淋巴細胞白血病的研究顯示，CAR-T聯合DC疫苗治療使8名患者全部實現完全緩解，其中2名患者維持微小殘留病灶陰性完全緩解超過4年。

8例患者的治療情況及治療結果

（圖源ASH Home，侵刪）

南方醫科大學珠江醫院血液科的臨床數據顯示，急性B淋巴細胞白血病患者經CAR-T治療可獲得超80%的完全緩解率，如果聯合該中心獨立研發的白血病DC疫苗，患者緩解率可接近90%。

此外，有一項針對血液惡性腫瘤：CAR-T和CAR-DC靶向CD19聯合治療復發和難治性B淋巴瘤（NCT05585996）臨床試驗正在進行中，讓我們拭目以待最新臨床數據。

在實體瘤治療方面，最新研究也取得突破。通過工程化改造T細胞分泌Flt3L和XCL1，研究人員在小鼠黑色素瘤和結直腸癌模型中，將腫瘤內cDC1數量提升了3~5倍。

更關鍵的是，這些改造后的DC能有效呈遞多種腫瘤抗原，激活內源性T細胞的“多克隆擴增”。在與PD-L1抑制劑聯用時，小鼠生存期延長超過50%。

典型案例：五年無癌生存的見證者

62歲的老柯是一位復發、難治性急性淋巴細胞白血病患者。在傳統化療無效后，他于2019年參加了我國某科研團隊開展的CAR-T細胞聯合腫瘤DC疫苗的臨床研究。

在接受個性化CAR-T細胞制備和回輸后，老柯經歷了一個有驚無險的高熱反應期，隨后狀態越來越好。后續隨訪檢查中，再未發現腫瘤細胞，至今已保持五年多無癌生存。

這個案例展示了CAR-DC聯合療法的潛力：即使在傳統治療無效的晚期患者中，也能實現長期完全緩解。目前，類似老柯這樣通過CAR-DC聯合療法完全治愈并正常回歸家庭工作的患者越來越多。

研究顯示，接受DC疫苗聯合CAR-T治療的患者中，CAR-T細胞持久時間中位數為336天，最長的甚至超過4年。患者的抗原特異性細胞免疫活動在DC疫苗接種后顯著增強。

機制創新：從單兵作戰到系統激活

CAR-DC療法的核心創新在于它改變了免疫治療的作用模式——從單純增強特定免疫細胞的殺傷能力，轉變為重塑整個腫瘤免疫微環境。

最新研究發現，CAR-T細胞分泌的IFN-γ在促進抗原擴散中起著關鍵作用。疫苗增強的CAR-T細胞能夠改變代謝，轉向氧化磷酸化，并與內源性免疫系統相互作用，引發和維持抗原擴散。

具體而言，CAR-DC療法通過多個層面發揮作用：它增加DC向腫瘤的招募，增強DC對腫瘤抗原的攝取，并促進內源性抗腫瘤T細胞的啟動。

華東師范大學江文正教授團隊的研究進一步揭示了DC疫苗如何增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果。他們發現裝載RAE1的DC疫苗能增強NKG2D-CAR-T細胞的毒性、增殖以及向中央記憶表型轉變的能力，促進關鍵細胞因子的分泌。

這種療法甚至能夠克服抗原異質性問題。研究表明，由疫苗增強的CAR-T誘導的抗原擴散，即使初始腫瘤中有50%的細胞不表達CAR靶向抗原，也能實現一定比例的完全緩解。

CAR-DC免疫細胞療法的熱門靶點盤點

CAR-DC療法的核心在于其“雙功能”：既能像CAR-T細胞一樣精準識別腫瘤抗原，又能像樹突狀細胞（DC）一樣高效激活多克隆T細胞反應。這一特性使其在實體瘤的復雜靶點環境中展現出獨特潛力。今天無癌家園小編就該給癌友們盤點下CAR-DC那些熱門靶點。

1. GPC3（Glypican-3）：在超過70%的肝細胞癌（HCC）中過表達，是極具潛力的靶點。目前針對GPC3的研究主要集中在CAR-T療法（如C-CAR031、CT017等），其在晚期HCC患者中已顯示出可喜的抗腫瘤活性。CAR-DC療法在此靶點的臨床研究尚處早期，但基于GPC3的肽疫苗或DC疫苗研究已證實能誘導特異性的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應，為CAR-DC的構建提供了抗原基礎。

2.CLDN18.2（Claudin18.2）：在胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤中特異性高表達，已成為明星靶點。除了熱門的實體瘤CAR-T療法（如Satri-cel），研究也探索了負載CLDN18.2抗原的DC疫苗。臨床前研究表明，此類DC疫苗能成功誘導出針對CLDN18.2的特異性CTL，并對表達該抗原的肺癌細胞產生顯著的殺傷作用，殺傷效率呈劑量依賴性。這為開發靶向CLDN18.2的CAR-DC療法奠定了堅實基礎。

3. GCC（鳥苷酸環化酶C）：在約95%的結直腸癌中表達，是消化道腫瘤的理想靶點之一。針對GCC的CAR-T療法（如GCC19CART）已在轉移性結直腸癌（mCRC）的I期試驗中取得突破，客觀緩解率（ORR）達40%。CAR-DC療法在此靶點的應用旨在解決CAR-T在實體瘤微環境中浸潤不足和容易耗竭的問題，通過DC的抗原呈遞功能，可能激發更廣泛、持久的抗腫瘤免疫。

4. EPHA2：在多種實體瘤中過表達，與腫瘤進展相關。針對EPHA2的CAR-DC療法是目前該領域較為前沿的探索。中國人民解放軍總醫院等機構正在開展一項I期臨床試驗（NCT05631886），評估“TP53-EphA-2-CAR-DC”疫苗聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤或淋巴瘤的安全性與有效性。該療法將靶向EPHA2的CAR與負載TP53突變肽的DC疫苗結合，旨在同時實現精準靶向和擴大免疫應答，在臨床前模型中已顯示能抑制腫瘤生長。

5.HER2與TROP2：均是重要的腫瘤相關抗原，在乳腺癌、肺癌等多種癌癥中靶向藥物研發活躍。目前針對這兩個靶點的細胞療法研究以CAR-T為主，CAR-DC的公開臨床數據有限，但其理論優勢在于可能克服單一靶點抗原丟失導致的耐藥。

6.CD19：是CAR-T治療B細胞血液腫瘤的經典靶點，療效顯著。在實體瘤領域，CD19有時被用作“誘餌”或聯合靶點。例如，針對結直腸癌的GCC19CART療法就同時包含了靶向CD19和GCC的CAR-T細胞，利用CD19 CAR-T的活化來增強GCC CAR-T的抗腫瘤效果。這種思路未來也可能融入CAR-DC的聯合策略中。

7.KRAS：作為“不可成藥”的常見驅動基因突變，是腫瘤免疫治療的重要方向。研究已涉及設計靶向KRAS突變肽的異體抗原呈遞細胞，以激發特異性免疫反應。雖然直接針對KRAS的CAR-DC報道罕見，但利用DC呈遞KRAS新抗原，是與之互補的熱門研究路徑。

療效聚焦：在結直腸癌與胰腺癌中的突破

結直腸癌和胰腺癌是典型的免疫“冷”腫瘤，傳統免疫療法效果有限。CAR-DC及其相關療法正在這些領域尋求突破。

轉移性結直腸癌（mCRC）治療挑戰巨大。靶向GCC的CAR-T療法GCC19CART在I期臨床試驗中，為經多線治療失敗的難治性患者帶來了希望。該研究顯示，在15例重度經治的mCRC患者中，GCC19CART治療的客觀緩解率（ORR）為40%，中位總生存期（OS）達到22.8個月。這是首次在難治性實體瘤中觀察到CAR-T療法產生客觀臨床活性。

盡管這是CAR-T數據，但它印證了GCC作為結直腸癌高效靶點的可行性。CAR-DC療法若靶向GCC，其優勢在于可能通過DC激活內源性T細胞，產生針對更多腫瘤抗原的“抗原擴散”效應，從而有望獲得更持久的效果并降低抗原逃逸風險。

胰腺導管腺癌（PDAC）預后極差，極易復發。靶向CLDN18.2的CAR-T療法（Satri-cel）已開始探索用于胰腺癌術后輔助治療。一項針對高危胰腺癌患者的Ib期研究初步結果顯示，該療法展現出令人鼓舞的初步療效和可控的安全性，術后患者持續無病生存且腫瘤標志物CA19-9水平顯著下降。這提示細胞免疫療法有望清除微小殘留病灶，改變疾病進程。

對于CAR-DC，其價值可能體現在改善胰腺癌極度免疫抑制的微環境。臨床前研究類似“雙引擎”T細胞（分泌Flt3L和XCL1）的策略，能顯著招募并激活腫瘤內的樹突狀細胞，從而逆轉免疫抑制狀態。這種通過改造免疫細胞來“加熱”腫瘤微環境的方法，為胰腺癌的CAR-DC治療提供了重要的機制參考。

個性化治療：mRNA技術賦能CAR-DC療法

個性化治療是癌癥免疫治療的未來方向。通過結合mRNA技術和CAR-DC療法，研究人員開發出了個性化腫瘤新生抗原疫苗，如中國的LK101注射液。

這種個性化腫瘤新生抗原疫苗采用mRNA-DC疫苗形式，通過將編碼數十個基于患者自體腫瘤突變信息設計的個性化腫瘤抗原靶點的mRNA轉導入樹突狀細胞，從而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的優勢。

在LK101注射液二期臨床項目啟動會上，研究團隊提出在LK101早期原發性肝癌研究者發起的研究（IIT）中，LK101單藥輔助治療實現5年生存率100%，安全性表現良好。

目前，LK101注射液的"一項評估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的隨機、開放、多隊列Ⅱ期臨床試驗"項目已在北京啟動，將在全國20余家臨床中心開展，覆蓋多個省、直轄市和自治區。

專家表示，LK101目前的初步數據在安全性和療效趨勢方面均展現出積極信號，為個體化腫瘤免疫治療提供了新的方向。個性化疫苗代表了一個突破性的治療策略，LK101為我國免疫治療領域帶來了重要進展。

CAR-DC療法作為細胞免疫治療領域的“潛力股”，正以其獨特的機制優勢，為攻克實體瘤開辟一條充滿希望的新路徑。隨著更多臨床前驗證和臨床試驗的開展，我們有望在未來看到它從理論走向實踐，為更多患者帶來福音。

本文為無癌家園原創