鎖定關(guān)鍵突變！剝奪數(shù)百萬人的生活，帕金森病將如何治療？

編者按：帕金森病是一種影響全球數(shù)百萬人的神經(jīng)退行性疾病。自從兩個(gè)世紀(jì)前首次描述這種疾病以來，科學(xué)界對(duì)的認(rèn)識(shí)不斷深入。然而，盡管藥物能夠暫時(shí)緩解癥狀，真正能夠延緩疾病進(jìn)展的療法依然稀缺。近年來，遺傳學(xué)與分子生物學(xué)等領(lǐng)域研究的深入為破解帕金森病帶來了希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)帕金森病等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。本文將回顧帕金森病的認(rèn)知?dú)v程，并介紹帕金森病模型的最新進(jìn)展。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，人類對(duì)其最早的描述可追溯至兩個(gè)世紀(jì)前。1817年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在論文中首次描述并記錄了這種疾病。為了紀(jì)念他的貢獻(xiàn)，后人以他的姓氏命名了這一疾病。

此后人們逐漸認(rèn)識(shí)到，帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，患者的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失功能，導(dǎo)致大腦中多巴胺水平下降。神經(jīng)遞質(zhì)的減少使患者的運(yùn)動(dòng)功能逐漸受損，表現(xiàn)為震顫、肌肉僵硬、動(dòng)作遲緩等癥狀。隨著病情進(jìn)展，即使接受藥物治療，癥狀也常在一天中反復(fù)波動(dòng)，給患者的生活帶來極大困擾。

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隨著研究的深入，科學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到帕金森病的發(fā)生并非單一原因所致，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。據(jù)估計(jì)，約有20%的病例由單基因突變引起。在分子層面，越來越多的證據(jù)表明，α-突觸核蛋白（α-syn）的寡聚體、α-syn纖維絲及路易小體的形成，是帕金森病神經(jīng)退行性病變的核心環(huán)節(jié)。已有研究提示，遺傳突變、α-syn蛋白相關(guān)結(jié)構(gòu)病變以及其他細(xì)胞病理改變都可能共同驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元退化的發(fā)生與加速。

目前尚無方法可以根治帕金森病，但藥物治療已能顯著改善其臨床癥狀。左旋多巴口服制劑仍是現(xiàn)階段緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)療法。但隨著病程延長，患者對(duì)多巴胺能治療的反應(yīng)逐漸減弱。過去數(shù)十年中，帕金森病藥物創(chuàng)新主要集中在提升左旋多巴的生物利用度或采用多巴胺受體激動(dòng)劑來模擬其作用，真正能延緩疾病進(jìn)展的創(chuàng)新療法研發(fā)仍是一大難題。

遺傳學(xué)進(jìn)展為帕金森病療法的開發(fā)提供了新的切入點(diǎn)。其中，LRRK2基因的功能獲得性突變被認(rèn)為是家族性帕金森病最常見的遺傳原因之一，同時(shí)也是散發(fā)性帕金森病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。該基因編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）。

目前，研究人員已鑒定出超過250種

LRRK2

LRRK2

為了更深入地理解帕金森病的發(fā)病機(jī)制、揭示相關(guān)突變對(duì)疾病的影響，動(dòng)物疾病模型的構(gòu)建是重要基礎(chǔ)。

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近期，研究人員成功構(gòu)建了一種攜帶全新

LRRK2

研究結(jié)果顯示，攜帶雙等位突變的老年小鼠可出現(xiàn)典型的帕金森病癥狀，包括運(yùn)動(dòng)障礙、關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失等。值得一提的是，該模型在疾病晚期呈現(xiàn)出與人類帕金森病高度一致的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性病變，而在生命早期卻表現(xiàn)出短暫的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。這一反常現(xiàn)象為理解帕金森病從功能亢進(jìn)到功能衰退的動(dòng)態(tài)演變過程，提供了全新的研究視角。

總體而言，該研究建立了一種無需外源基因過表達(dá)或外部刺激，即可自發(fā)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙與神經(jīng)病理特征的帕金森病小鼠模型。該模型還原了人類帕金森病的關(guān)鍵病理特征，為深入解析LRRK2突變相關(guān)帕金森病的致病機(jī)制及開發(fā)靶向治療策略奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

在全球老齡化加速的背景下，衰老與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）功能退化及神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)上升密切相關(guān)。細(xì)胞衰老、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、慢性炎癥反應(yīng)及神經(jīng)再生能力減退等多重因素共同促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)的逐步退變，并顯著增加帕金森病與阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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為應(yīng)對(duì)衰老相關(guān)的CNS疾病挑戰(zhàn)，全球科研與產(chǎn)業(yè)界正積極探索創(chuàng)新。針對(duì)該領(lǐng)域的特殊挑戰(zhàn)，藥明康德建立了多項(xiàng)CNS專屬的藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）體外檢測模型展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的藥物與因被動(dòng)擴(kuò)散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響而無法進(jìn)入的藥物，幫助合作伙伴快速識(shí)別潛力候選療法，從而高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

與此同時(shí)，為了更深入地理解PD的發(fā)病機(jī)制，并篩選潛在的治療藥物，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)體內(nèi)藥理學(xué)部還構(gòu)建了多種高質(zhì)量的動(dòng)物疾病模型，全面覆蓋針對(duì)PD研究的不同需求。此外，平臺(tái)配備了完善的運(yùn)動(dòng)功能障礙行為學(xué)檢測平臺(tái)，可開展多種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，用于多維度評(píng)估動(dòng)物運(yùn)動(dòng)能力的變化， 為PD模型的功能驗(yàn)證提供了全面支持。

在創(chuàng)新藥物研發(fā)愈發(fā)依賴綜合性技術(shù)平臺(tái)的當(dāng)下，藥明康德憑借“一體化、端到端”的CRDMO平臺(tái)，持續(xù)賦能全球合作伙伴在帕金森病等CNS疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，加速創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化與落地，惠及全球患者。展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

參考資料：

[1] Tanner, Caroline M, and Jill L Ostrem. “Parkinson's Disease.” The New England journal of medicine vol. 391,5 (2024): 442-452. doi:10.1056/NEJMra2401857

[2] Stocchi, F., Bravi, D., Emmi, A. et al. Parkinson disease therapy: current strategies and future research priorities. Nat Rev Neurol 20, 695–707 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x

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