老年患者的福音：科學家找到幫助大腦從阿爾茨海默病中恢復的方法

長期以，來阿爾茨海默病被認為是不可逆的，但新的研究發現可能推翻了這一一貫的認知。

一個多世紀以來，阿爾茨海默病被廣泛視為一種無法逆轉的疾病。因此，大多數研究都集中在預防或減緩疾病進展，而非試圖恢復失去的腦功能。

• 通過研究多個阿爾茨海默病小鼠模型與人類阿爾茨海默病腦組織，研究人員發現了該病核心的關鍵生物弱點。他們發現，大腦無法維持一種名為NAD+的重要細胞能量分子的健康水平，在導致阿爾茨海默病中起著重要作用。
• 在動物研究中，保持大腦NAD+水平平衡可以預防阿爾茨海默病的發展。更令人驚訝的是，在疾病已晚期后恢復NAD+平衡，使大腦能夠修復損傷并完全恢復認知功能。
• 這些結果表明，旨在恢復大腦能量平衡的治療方法，有望將阿爾茨海默病的治療從減緩衰退轉向康復的可能性。
• 這些發現也為進一步研究打開了大門，包括補充治療策略和精心設計的臨床試驗，以確定這些結果是否能轉化為患者。

阿爾茨海默病長期以來被認為是不可逆轉的

一百多年來，阿爾茨海默?。ˋD）一直被視為一種無法逆轉的疾病。基于這一假設，大多數科學工作都集中在疾病發生前阻止或減緩其進展，而非試圖恢復失去的腦功能。盡管有數十年研究和數十億美元的投資，但從未有任何阿爾茨海默病藥物試驗明確設計為逆轉疾病并恢復正常大腦功能。

這一長期以來的信念現在正被凱斯西儲大學和大學醫院及路易斯·斯托克斯克利夫蘭退伍軍人醫療中心的研究人員直接修正。他們的研究提出了一個極少被探討的根本問題：已經受晚期阿爾茨海默病損傷的大腦還能恢復嗎？

一項新研究探討腦能量流失

該研究由Pieper實驗室的Kalyani Chaubey博士領導，并于12月22日發表在《Cell ReportsMedicine》(細胞·醫學報告)期刊上。通過分析多個臨床前小鼠模型以及阿爾茨海默病患者的腦組織，研究人員發現了該病背后的關鍵生物學問題。他們發現，阿爾茨海默病主要由于大腦未能維持一種關鍵細胞能量分子NAD+的正常水平驅動。同樣重要的是，他們證明保持NAD+水平的平衡既可以預防疾病，還能在某些情況下逆轉疾病。

隨著年齡增長，NAD+會自然在全身下降，包括大腦中。當這種平衡被打破時，細胞會逐漸失去執行正常功能和生存所需的關鍵過程的能力。研究團隊發現，這種NAD+的喪失在阿爾茨海默病患者的大腦中更為明顯。同樣嚴重的下降也出現在該疾病小鼠模型中。

阿爾茨海默病在小鼠中的建模方法

雖然阿爾茨海默病僅發生在人類身上，但科學家們可以通過攜帶已知導致該疾病的基因突變的小鼠來研究其機制。在這項研究中，使用了兩種這樣的小鼠模型。一組攜帶多種影響淀粉樣蛋白處理的人類突變，另一組攜帶tau蛋白中的人類突變。

淀粉樣蛋白堆積和tau異常是阿爾茨海默病最早且最重要的表現之一。在這兩種小鼠模型中，這些突變都導致了與人類狀況極為相似的嚴重腦損傷。這包括血腦屏障破壞、神經纖維損傷、慢性炎癥、海馬體新神經元形成減少、腦細胞間通訊減弱以及廣泛的氧化損傷。這些小鼠還出現了類似阿爾茨海默病患者的嚴重記憶和思維問題。

檢測.預防和逆轉阿爾茨海默病損傷

在確認人類和小鼠阿爾茨海默病大腦中NAD+水平均顯著下降后，研究人員探索了兩種不同的策略。他們測試了在癥狀出現前保持NAD+平衡是否能預防阿爾茨海默病，以及在疾病已確診后恢復NAD+平衡是否能逆轉病情。

這項工作建立在同一團隊早期發表于《美國國家科學院院刊》上的成果基礎上，該研究顯示恢復NAD+平衡能促進嚴重且長期創傷性腦損傷后的結構和功能恢復。該研究通過Pieper實驗室開發的經過充分表征的藥理化合物P7C3-A20恢復了NAD+的平衡。

動物模型中認知功能的完全恢復！

結果超出預期。保持健康的NAD+水平可以防止小鼠發展為阿爾茨海默病，但當治療開始后，效果更為顯著。在晚期疾病小鼠中，恢復NAD+平衡使大腦能夠修復由基因突變引起的重大病理損傷。

兩個小鼠模型均顯示認知功能完全恢復。這一恢復得到了血液檢測顯示磷酸化tau217正常化水平的支持，這是一種最近獲批的阿爾茨海默病臨床生物標志物。這些發現為疾病進程逆轉提供了有力證據，并凸顯了未來臨床試驗的潛在生物標志物。

研究人員對研究結果感到興奮

“我們對結果感到非常興奮和鼓舞，”該研究的高級作者、哈靈頓發現研究所腦健康藥物中心主任Andrew A. Pieper醫學博士、哲學博士說?！盎謴痛竽X能量平衡實現了晚期阿爾茨海默病小鼠的病理和功能恢復。在兩種由不同遺傳原因驅動的截然不同的動物模型中看到這種效應，強化了恢復大腦NAD+平衡可能幫助患者從阿爾茨海默病中康復的想法。”

Pieper博士還擔任夏威夷大學Morley-Mather神經精神病學講席教授及CWRU轉化精神病學教授Rebecca E. Barchas醫學博士、DLFAPA教授。他擔任路易斯·斯托克斯退伍軍人老年研究教育與臨床中心（GRECC）的精神科醫生和研究員。

阿爾茨海默病治療思維的潛在轉變

這些發現表明未來阿爾茨海默病治療方式將發生重大變化。也希望的關鍵信息是阿爾茨海默病的影響可能并非必然永久，受損的大腦在某些情況下可以自我修復并恢復功能。通過研究人員的研究，他們在動物模型中展示了一種基于藥物的方法來實現這一目標，同時還鑒定了人類AD大腦中可能與逆轉AD能力相關的候選蛋白。

為什么這種方法與補充劑不同

皮珀博士提醒，這一策略不應與非處方的NAD+前體混淆。該研究采用的方法則依賴P7C3-A20，它幫助細胞在極端壓力下保持健康的NAD+平衡，同時不使水平超出正常范圍。同時，考慮恢復大腦能量平衡的治療策略可能為疾病康復提供途徑。

邁向人體研究的下一步

這些發現也鼓勵了對相關策略和最終人體測試的進一步研究。該技術目前由克利夫蘭的Glengary Brain Health公司商業化，該公司由Pieper博士共同創立。

這種新的康復治療方法需要通過精心設計的人體臨床試驗來確定動物模型中所見的療效是否適用于人類患者。實驗室研究的下一步還包括明確哪些腦能量平衡對康復最為重要，識別和評估替代的阿爾茨海默病逆轉方法，以及探討這種恢復方法是否在其他形式的慢性、與年齡相關的神經退行性疾病中也有效。