【OL】Buchwald研究團隊最新進展，新型配體實現室溫銅催化C-O偶聯！突破底物強堿不穩定限制！

芳基-烷基醚是小分子藥物中的常見結構，因此C-O鍵形成反應成為制藥行業中最常用的轉化反應之一。過渡金屬催化方法因其適用范圍更廣、官能團耐受性更強，已成為傳統取代反應的有效替代方案，其中賤金屬（如銅）催化由于成本更低、毒性更小，受到廣泛關注。

此前，Stephen L. Buchwald研究團隊已開發出基于N,N-二芳基苯-1,2-二胺骨架的陰離子銅配體（如 L8），并實現了芳基-烷基醚的構建，但該體系依賴原位生成的烷氧基離子進行轉金屬化，必須使用甲醇鈉（NaOMe）或叔丁醇鈉（NaOt-Bu）等強堿。這一限制導致反應對堿敏感官能團和雜環的耐受性較差，而這類結構在功能分子中普遍存在，成為該方法應用的核心瓶頸。

近期，Stephen L. Buchwald研究團隊報道了一種銅催化的高效偶聯方法，該方法利用新開發的N,N-二芳基苯-1,2-二胺配體 L15，實現了堿敏感芳基溴與醇的偶聯反應。設計該配體的目的是提高銅中心的路易斯酸性，從而相較于該方法先前版本所需的強堿（甲醇鈉或叔丁醇鈉），能夠使用更溫和的堿（三甲基硅醇鈉或苯酚鈉）。在優化的反應條件下，多種先前不兼容的芳基溴得以高效轉化，包括堿敏感雜環以及含有酸性官能團的芳基溴。動力學分析表明，碳-氧鍵偶聯通過醇親核試劑的結合 / 脫質子化機理進行，堿的pKa值會影響整體速率方程，且可利用亞化學計量的強堿加速配體活化，進而提高轉化的整體速率。【

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配體設計與反應優化

研究團隊提出設計新配體以改變反應機理：通過促進醇在銅活性中心的結合與脫質子化，提高O-H 鍵的酸性，從而允許使用溫和堿。配體設計的關鍵挑戰在于，既需增強 N-H 鍵的酸性以利于配體活化，又需避免降低配體向銅中心提供電子密度的能力（這對低能壘氧化加成至關重要）。最終，通過在配體側鏈引入三氟甲基等吸電子基團，開發出配體L15，其可微調銅 (III) 氧化加成復合物的路易斯酸性，兼顧配體活化與催化效率。

以4 - 溴苯甲醚（1a）與正丁醇（2a）偶聯生成芳基 - 烷基醚（3a）為模型反應（標準條件：1a 0.10 mmol、2a 0.12 mmol、NaOTMS 0.15 mmol、CuI 5 mol%、配體 10 mol%、DMSO 0.1 mL、24°C 反應 16 h），對配體和堿進行了優化。

配體篩選：L15表現最優，目標產物收率達 100% 且無副產物生成；L12 可獲得 75% 的目標產物收率，但伴隨 25% 的脫鹵副產物；而先前使用的 L8、L9 無目標產物生成。

堿篩選：NaOTMS、NaOPh 及 NaOH均可實現 100% 收率；但三乙胺（Et?N）、磷酸三鉀（K?PO?）、碳酸鉀（K?CO?）等較弱的有機堿或無機堿，因無法通過脫質子活化 L15，導致反應完全不發生（收率 0%）。

控制實驗：CuI和L15均為反應必需，缺失任一組件均無目標產物生成（收率 0%）。

底物范圍

優化反應條件后，研究團隊考察了該體系的底物適用性，重點關注先前 L8/NaOt-Bu 體系不兼容的底物。

雜環兼容性：成功實現噻唑、吡唑、三唑、嘧啶、3 - 吡啶基、吲唑、喹啉、惡二唑等多種堿敏感或配位型雜環芳基溴的偶聯。

官能團耐受性：可耐受酰胺、可烯醇化酮、硝基、Boc 保護伯胺、砜等酸性或配位型官能團，這些官能團在先前體系中會干擾催化效率，而新體系可以良好至優異的收率獲得結構多樣的芳基 - 烷基醚。

動力學分析與反應機理

為驗證反應機理，研究團隊進行了動力學分析。

以NaOTMS 為堿時，反應速率對芳基溴濃度呈一級依賴，對醇濃度呈飽和動力學特征，對堿濃度呈零級依賴。

以NaOAr（3,5 - 二甲苯氧基鈉，替代 NaOPh 以確保高濃度下的溶解性）為堿時，反應速率與芳基溴濃度無關，對堿濃度呈一級依賴，對醇濃度仍為飽和動力學。

上述結果證實，反應機理涉及醇與銅氧化加成復合物的結合。進一步研究發現，堿的強度會影響催化劑活化效率：使用強堿 NaOt-Bu 時反應速率最快，而亞化學計量的 NaOt-Bu（0.2 當量）與 NaOAr（1.3 當量）組合時，反應相對速率（k_rel=0.126）顯著高于單獨使用 NaOAr（k_rel=0.020）。

基于上述數據，提出反應機理：L15促進醇與Cu (III) 氧化加成復合物結合，隨后溫和堿脫質子實現碳-氧鍵形成；對于NaOTMS 體系，氧化加成可能是速率決定步驟；對于NaOAr 體系，高醇濃度下催化劑活化是速率決定步驟。此外，該機理為 “雙堿策略” 提供了可能 —— 用強堿活化配體，用溫和堿實現目標反應，兼顧效率與官能團耐受性。

作者開發了一種利用配體L15 衍生的銅催化劑與三甲基硅醇鈉（NaOTMS）或苯酚鈉（NaOPh）組合，實現了堿敏感芳基溴與醇的碳-氧鍵偶聯的通用方法。該催化體系能夠實現先前報道的 L8 / 叔丁醇鈉（NaOt-Bu）體系幾乎無法生成碳 - 氧鍵偶聯產物的底物偶聯。動力學實驗證實，L15 的設計使碳-氧鍵偶聯機理得以實現 —— 該機理通過醇與氧化加成復合物的結合，隨后由溫和堿進行脫質子化。最后，我們證實，對于苯酚鈉（NaOPh）體系，可使用亞化學計量的叔丁醇鈉（NaOt-Bu）促進 L15 高效活化為雙陰離子活性態，從而加速偶聯反應。

參考資料：Ligand Design Enables Cu-Catalyzed Etherification of Aryl Bromides Using Mild Bases；Michael J. Strauss,? Megan E. Greaves,? Seoung-Tae Kim, Michael A. Schmidt, Paul M. Scola, and Stephen L. Buchwald*；

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