【Angew. Chem. Int. Ed.】室溫下羧酸直接還原為醛，酮不受影響？

氘代標(biāo)記技術(shù)長期以來被視為藥物代謝分析、反應(yīng)機(jī)制研究、核磁共振譜學(xué)和質(zhì)譜學(xué)中的重要工具。芳香醛是有機(jī)合成中的重要砌塊，開發(fā)高效氘代芳香醛的合成方法具有重要意義。已有策略包括Pd/Rh共催化的芳基鹵化物還原羰基化、Ru/Ir催化的氫同位素交換（HIE）以及使用氘代還原劑謹(jǐn)慎還原羧酸衍生物，但仍需更便捷、步驟經(jīng)濟(jì)的方法，特別是在復(fù)雜醛的后期氘代引入方面存在挑戰(zhàn)。

2018年Muliang Zhang等人利用協(xié)同硫醇催化、光氧化還原催化和磷自由基化學(xué)，開發(fā)了以D?O為氘源的通用、實(shí)用且可擴(kuò)展的芳香族和脂肪族羧酸脫氧氘代制備氘代醛方法。。使用Ph?P作為氧原子轉(zhuǎn)移試劑可促進(jìn)芳香酸的脫氧反應(yīng)，而Ph?POEt是脂肪酸的更優(yōu)氧原子轉(zhuǎn)移試劑。該方法可以對復(fù)雜羧酸進(jìn)行高精度脫氧，使其在天然產(chǎn)物衍生物和藥物化合物的后期脫氧氘代中具有廣闊前景。【

Angew. Chem. Int. Ed.

條件優(yōu)化

以4-苯基苯甲酸與D?O的脫氧氘代反應(yīng)為模型進(jìn)行優(yōu)化。

最優(yōu)條件：[Ir(dF(CF?)ppy)?(dtbbpy)]PF?（1 mol%）作為光催化劑，2,4,6-三異丙基苯硫醇（2c, 15 mol%）作為HAT催化劑，Ph?P（1.1 equiv）作為氧原子轉(zhuǎn)移試劑，DCM/D?O（1:1, v/v）作為溶劑，5W藍(lán)光LED照射36小時(shí)。在此條件下，目標(biāo)氘代產(chǎn)物3a的收率為86%，氘代率為96%。

使用其他缺電子三價(jià)磷化合物（如Ph?POEt、P(OEt)?）導(dǎo)致收率下降（Entry 2–3），表明氧轉(zhuǎn)移試劑的選擇至關(guān)重要。

其他硫醇雖保持高氘代率，但收率顯著降低（Entry 5–7）。

使用較低氧化電位的光催化劑[Ir(dF(Me)ppy)?(dtbbpy)]PF?（E_red = +0.97 V vs. SCE）導(dǎo)致收率和氘代率略有下降（Entry 8）。對照實(shí)驗(yàn)表明，無光照或無光催化劑時(shí)反應(yīng)不發(fā)生（Entry 9）。

底物范圍與應(yīng)用

在優(yōu)化條件下，考察了羧酸底物的適用范圍。磷自由基輔助脫氧克服了羧酸氧化還原電位的限制，多種芳香羧酸均為適用底物。

芳香羧酸：苯環(huán)上帶有給電子（Ph, tBu, NMe?, BnO, SMe, NBoc）和吸電子（COOMe, COMe, 吡啶基）官能團(tuán)的鄰、間、對位取代基均兼容，以中等至良好收率（最高92%）和高氘代率（92–97%）得到目標(biāo)氘代芳醛（3a–r）。1-萘甲酸和2-萘甲酸均為有效底物（3o, 3p）。活性末端烯烴和炔烴單元保持完整（3s, 3t）。多種敏感官能團(tuán)（自由羥基3u、氨基3x、鹵素取代基3i,3j、硼酸酯3v,3w、醛基3z、酮基3n）均耐受脫氧氘代條件，表明在合成和藥物化學(xué)中具有廣泛應(yīng)用前景。反應(yīng)可方便放大：8 mmol規(guī)模反應(yīng)得到產(chǎn)物3x，收率76%，氘代率高。通過精確合成單氘代間苯二甲醛衍生物3z體現(xiàn)了反應(yīng)的穩(wěn)健性。喹啉和吲哚雜芳香酸順利發(fā)生脫氧氘代，得到3aa和3bb。

脂肪羧酸：除芳香酸外，脂肪族羧酸也是良好底物，在改進(jìn)條件下以中等收率和中等氘代率得到氘代脂肪醛3cc–ff。對此類底物，使用[Ir(dF(Me)ppy)?(dtbbpy)]PF?作為光催化劑和Ph?POEt作為氧原子轉(zhuǎn)移試劑是控制脫氧而非脫羧的關(guān)鍵。

復(fù)雜天然產(chǎn)物：優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性使該反應(yīng)能夠通過生物活性天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品的后期官能化，合成復(fù)雜氘代醛。藥物分子如雌酮（3gg）、替米沙坦（3hh）、阿達(dá)帕林（3ii）的脫氧氘代以67–92%收率和95–97%氘代率成功實(shí)現(xiàn)。在含叔胺基團(tuán)的復(fù)雜羧酸（如瑞格列奈）中，除預(yù)期脫氧氘代外，還觀察到可見光誘導(dǎo)的叔胺α-C(sp3)–H位點(diǎn)的HIE（3jj）。二丙酮-d-葡萄糖（3kk）、表雄酮（3ll）、孕烯醇酮（3mm）、l-薄荷醇（3nn）衍生物均在醛基位置以64–89%收率和高氘代率（最高99%）發(fā)生自由基氘代。這些例子表明該方法能夠?qū)崿F(xiàn)合成藥物化學(xué)中的實(shí)用后期修飾。

衍生應(yīng)用：醛在有機(jī)轉(zhuǎn)化中的多功能性可以得到更多的氘代化合物庫。例如，通過和，可方便地從所得氘代醛制備β-氘代α,β-不飽和酯10和高價(jià)值氘代胺11。氨基苯甲醛與氘代醛的反應(yīng)為氘代含氮雜環(huán)化合物（如喹唑啉12和喹啉13）提供了高效途徑。

擴(kuò)展至還原制備普通醛：羧酸溫和還原為醛是有機(jī)合成中最重要且具挑戰(zhàn)性的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換之一。僅通過將D?O替換為H?O，該協(xié)同脫氧反應(yīng)可作為在溫和條件下以良好選擇性和官能團(tuán)兼容性將羧酸選擇性還原為醛的強(qiáng)大通用策略。

反應(yīng)機(jī)理

通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算，提出了協(xié)同機(jī)理：硫醇催化劑（pK? 10–17）與過量D?O（pK?=32）發(fā)生質(zhì)子交換，生成氘代硫醇（4），作為氘源。光激發(fā)態(tài)*[Ir(dF(CF?)ppy)?(dtbbpy)]PF?（E_red(*IrIII/IrII) = +1.21 V vs. SCE）作為強(qiáng)氧化劑，單電子氧化三苯基膦（E_red = +0.98 V vs. SCE）生成三苯基膦自由基陽離子（7），后者與羧酸根反應(yīng)形成中間體（8），經(jīng)β-斷裂生成三苯基氧化膦和活性酰基自由基（9）。盡管硫醇S–H鍵的BDE（80–88 kcal mol?1）與醛C–H鍵的BDE（94 kcal mol?1）存在差距，但極性匹配效應(yīng)促使親核酰基自由基（9）從氘代硫醇（4）奪取氘原子，生成氘代醛（3）。生成的親電硫自由基（5）從還原態(tài)IrII物種接受電子完成光氧化還原循環(huán)，硫醇負(fù)離子（6）從D?O奪取氘重新啟動(dòng)硫醇催化。

機(jī)理驗(yàn)證：為深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了自由基抑制劑實(shí)驗(yàn)，向模型反應(yīng)中加入TEMPO和BHT均完全抑制脫氧氘代，表明可能涉及自由基過程。TEMPO對酰基自由基的捕獲進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)。1?O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明三苯基氧化膦中的氧原子來自羧酸根而非H?O。

實(shí)驗(yàn)操作

General procedure for synthesis of deuterated aromatic aldehydes

To a 10 mL Schlenk tube equipped with a magnetic stir bar was added aromatic carboxylic acid (0.2mmol, 1.0 equiv.), photocatalyst Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0.002 mmol, 2.3 mg, 1 mol%), Ph3P (0.22 mmol, 57.6 mg, 1.1 equiv.), K2HPO4 (0.2 mmol, 34.8 mg, 1.0 equiv.), and the tube was evacuated and backfilled with Ar (three times). Thiol catalyst 2,4,6-triisopropylbenzenethiol (0.03 mmol, 7.1 mg,15 mol%) in DCM/D2O (2.0 mL, 1:1 v/v) were added by syringe under Ar. The tube was then sealed and was placed at a distance (app. 5 cm) from 5 W blue LEDs lamp (Figure 1.), and the mixture was stirred for 36 - 48 h at room temperature. After completion, the mixture was quenched with water and extracted with DCM (3 x 10 mL). The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, then the solvent was removed under vacuo. The residue was purified with chromatography column on silica gel (gradient eluent of petroleum ether/ ethyl acetate) to give the corresponding deuterated aromatic aldehyde products.

General procedure for synthesis of deuteratedaliphaticaldehydes

To Alk-COOH (3 mmol, 1.0 equiv.) in 10 mL of THF at -78 °C was added dropwise n-BuLi (2.3 mL,3.6 mmol, 1.6 M solution in hexane) and the reaction was stirred for 1h. When the resulting solution was warmed to -20 °C, D2O (90 mg, 4.5 mmol) was then added and the solution was stirred for 1h. After the solvent was removed in vacuo, residue was washed with hexane (20 mL) to remove the salt. The filtrate was concentrated in vacuo to afford product Alk-COOD.

To a 25 mL Schlenk tube equipped with a magnetic stir bar was added presynthesized deuterated aliphatic carboxylic acid (0.1 mmol, 1.0 equiv.) and photocatalyst Ir[dF(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0.0025 mmol, 2.5 mg, 2.5 mol%), the tube was evacuated and backfilled with Ar (three times). Thiol catalyst 2,4,6-triisopropylbenzenethiol (0.04 mmol, 9.4 mg, 40 mol%), ethyl diphenylphosphinite (0.12 mmol, 27.6 mg, 1.2 equiv.) and 2,6-lutidine (0.12 mmol, 12.8 mg, 1.2 equiv.) in toluene (5 mL) were added by syringe under Ar. The tube was then sealed and was placed at a distance (app. 5 cm) from 45 W blue LEDs lamp (Figure 2), and the mixture was stirred for 36 h at room temperature. After completion, the solvent was removed under vacuo. The residue was purified with chromatography column on silica gel (gradient eluent of petroleum ether/ ethyl acetate) to give the corresponding deuterated aliphatic aldehyde products.

作者通過協(xié)同光氧化還原催化、有機(jī)催化及磷自由基化學(xué)，首次開發(fā)了以廉價(jià)氘源D?O對芳香族和脂肪族羧酸進(jìn)行脫氧氘代的方法。多種氘代醛以中等至良好收率和高氘代率獲得。該反應(yīng)也為使用H?O作為介質(zhì)將羧酸轉(zhuǎn)化為醛提供了一種簡單且有前景的方法。

參考資料：Deoxygenative Deuteration of Carboxylic Acids with D2O；Muliang Zhang, Xiang-Ai Yuan, Chengjian Zhu, and Jin Xie*；

Angew. Chem. Int. Ed.