科學通報 | 多取代環(huán)烷烴立體發(fā)散合成

在藥物研發(fā)領域, 傳統(tǒng)依賴二維芳香分子結構的策略正逐步向三維立體飽和結構分子體系轉型. 這類“立體藥物”分子以高sp 3雜化碳原子比例為特征, 通過精確的立體構型匹配實現與生物靶點的特異性結合, 從而提升藥物療效與安全性 [1] . 多取代環(huán)烷烴是三維“立體藥物”的核心骨架之一( 圖1(a) ) [2] . 其合成面臨兩大核心挑戰(zhàn): 其一, 環(huán)烷烴取代基的空間取向必須精確控制, 否則分子將陷入“立體迷宮”而無法發(fā)揮預期功能; 其二, 傳統(tǒng)合成方法在選擇性上存在固有局限 [3] . 例如, 氫化反應往往傾向于生成取代基位于環(huán)同側的順式結構產物 [ 4 ~ 7 ] ; 而交叉偶聯反應則更傾向于生成熱力學優(yōu)勢構型產物, 如1,4-反式構型產物 [ 8 , 9 ] . 更為關鍵的是, 藥物分子的活性與環(huán)烷烴的順式或反式構型之間并無必然聯系. 若缺乏對環(huán)烷烴所有可能構型的強大合成能力, 將無法系統(tǒng)評估構型-活性關系, 導致藥物研發(fā)過程存在系統(tǒng)性盲區(qū). 特別需要指出的是, 多取代環(huán)己烷結構的排列組合方式極為豐富. 以二取代環(huán)己烷為例, 理論上存在涵蓋1,2-位、1,3-位、1,4-位的順式和反式構型排列組合的6種空間構型. 傳統(tǒng)合成方法往往僅能實現其中2~3種構型的合成, 且無法實現構型之間的自由切換, 限制了藥物活性空間的探索范圍( 圖1(b) ). 這導致藥物研發(fā)過程如同拼湊一本殘缺的古籍, 科學家們無法評估缺失的“殘頁”中是否蘊含著更具潛力的藥物分子.

圖1 多取代環(huán)烷烴的合成路徑解析 [2] . (a) 含多取代環(huán)烷烴骨架的典型生物活性分子實例. (b) 傳統(tǒng)合成路徑存在構型選擇性局限. (c) 反應設計思路: 配體調控的取代亞甲基環(huán)己烷立體發(fā)散性氫官能團化. (d) 本研究創(chuàng)新點: 配體調控的鈷催化氫烷基化反應實現多取代環(huán)己烷的立體發(fā)散合成

另一方面, 烯烴催化轉化反應作為現代化學工業(yè)的基石, 能夠將簡單的烯烴分子高效轉化為聚合物材料、藥物關鍵中間體及高性能燃料等化學品, 是實現資源高效利用與綠色生產的關鍵途徑之一 [10] . 針對烯烴轉化需求, 劉磊、傅堯等人開發(fā)了一種新的“分子拼接技術”—— 烯烴氫烷基化反應 [11] . 該反應策略的核心在于利用鈷-氫、鎳-氫等過渡金屬氫化物作為化學鍵重構工具, 通過雙鍵定向切斷與金屬插入, 實現烯烴分子與親電試劑的高效和高選擇性碳-碳鍵偶聯 [ 12 , 13 ] . 相較于傳統(tǒng)方法, 該策略顯著提升了藥物中間體及功能材料合成的效率與選擇性, 為綠色化學合成提供了新思路 [ 14 , 15 ] . 近日, 傅堯、陸熹等人通過開發(fā)新型鈷催化體系, 運用“弱相互作用調控”策略, 實現了取代亞甲基環(huán)己烷的非對映選擇性發(fā)散氫烷基化反應, 高效合成了多取代環(huán)烷烴立體異構體, 為復雜環(huán)烷烴藥物的立體選擇性合成提供了普適性方法 [2] . 這一突破的關鍵在于: 通過精確調控催化劑的電子性質與位阻效應, 強化了金屬氫化物對烯烴雙鍵的空間識別能力, 從而解決了取代基構型控制難題( 圖1(c) ). 這使得金屬氫化物能夠精準地從預設方向進攻烯基雙鍵, 攻克了取代基空間構型難以控制的難題, 自主調控反應生成全部順式或反式構型產物( 圖1(d) ). 該研究成果發(fā)表于 Nature Chemistry .

具體而言, 研究者開發(fā)了以雙噁唑啉配體/鈷和膦噁唑啉配體/鈷為基礎的兩種立體選擇性催化體系, 能夠精準實現亞甲基環(huán)己烷類分子與多種烷基親電試劑在三維空間中完成“立體拼裝”. 這兩種催化體系均展現出優(yōu)異的普適性: 可兼容烷基/芳基/雜原子取代的亞甲基環(huán)己烷, 耐受從叔丁基到甲基的位阻差異, 并兼容藥物分子及天然產物后修飾所需的多樣化官能團. 在二取代、三取代亞甲基環(huán)己烷的氫烷基化反應中, 該反應實現了三取代、四取代環(huán)己烷產物的高產率與高立體選擇性合成, 并成功應用于G蛋白偶聯受體CP-55940及其立體異構體的高效精準合成( 圖2(a) ). 深入研究發(fā)現, 在使用雙噁唑啉配體/鈷的催化體系中, 反應過程主要由空間位阻效應主導, 即金屬氫化物插入步驟為避開擁擠區(qū)域空間位阻, 選擇空間相對開闊的赤道向進攻路徑, 最終生成熱力學非優(yōu)勢構型產物, 如1,4-順式構型產物. 而在使用膦噁唑啉配體/鈷的催化體系中, 膦基團上的苯基與底物分子之間產生了一種微弱的C-H…π相互吸引作用. 這種弱相互作用顯著降低了反應的能壘, 有效抵消了空間擁擠帶來的不利影響. 結果, 反應的選擇性被強制逆轉, 最終生成的是熱力學優(yōu)勢構型的產物如1,4-反式構型產物( 圖2(b) ).

圖2

取代亞甲基環(huán)己烷氫烷基化反應及其反應機理 [2] . (a) 底物適用范圍及生物活性分子合成應用. (b) 反應選擇性成因分析

綜上所述, 傅堯、陸熹等人開發(fā)了配體控制的鈷催化取代亞甲基環(huán)己烷立體選擇性發(fā)散氫烷基化反應. 該反應通過催化劑配體的空間結構與電子特性優(yōu)化, 實現了金屬氫化物進攻環(huán)外雙鍵的立體選擇性精準調控. 這一突破為多取代環(huán)烷烴的立體發(fā)散合成提供了解決方案, 使科學家能夠根據需求定向生成順式或反式構型多取代環(huán)烷烴產物, 從而系統(tǒng)探索構型-活性關系, 加速復雜藥物分子的精準研發(fā)進程.

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