新干預策略！上海交通大學醫學院等單位發文：食管鱗癌早期預防和干預新見解

1月8日，上海交通大學醫學院/綿陽鹽亭腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Spatio-Temporal Proteomic Landscape Reveals Early Warning Signals of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression”，本研究中，研究人員收集了來自兩個隊列的 134 名個體的福爾馬林固定、石蠟包埋的存檔組織活檢樣本，涵蓋了食管鱗狀細胞癌（ESCC）進展的五個階段。采用激光捕獲顯微切割技術分離上皮病變（L）組織和相鄰的非病變（N）組織。蛋白質組學分析揭示了 ESCC 進展的全面時空圖譜。通過使用惡性轉化的 HET-1A 細胞、ESCC 細胞和小鼠異種移植模型進行的功能驗證表明，GBP6 是一個新靶點。總的來說，這項研究提供了食管鱗狀細胞癌進展的系統性蛋白質組圖譜，確定了 MOD 是一個關鍵的臨床決策點，并提出了靶向PARP1-TP63-GBP6 軸的干預策略作為新的治療手段。

食管鱗狀細胞癌進展路徑與當前治療策略的分層挑戰

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食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌的主要類型，是全球常見的上消化道惡性腫瘤。食管鱗狀細胞癌從食管炎（ESO）發展到輕度不典型增生（MID）、中度不典型增生（MOD）、重度不典型增生（SED）、原位癌（CIS），最終發展為浸潤癌。臨床上，低級別上皮內瘤變患者通常不進行手術治療，而高級別上皮內瘤變患者通常需要進行內鏡下黏膜切除術治療。然而，這種治療策略被認為對低級別上皮內瘤變治療不足，對高級別上皮內瘤變治療過度，因此需要科學的分層系統。

識別ESCC進展的早期預警生物標志物

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研究人員旨在開發一種機器學習模型，以識別早期生物標志物，并評估一組蛋白質區分早期食管鱗狀細胞癌（eESCC）與癌前病變（preESCC）的能力。研究人員首先對 10 種機器學習算法進行了基準測試，并因支持向量機（SVM）的優越性能而選擇了它。通過支持向量機遞歸特征消除（SVM-RFE）算法，研究人員最初選擇了 61 個特征，實現了 0.917 的曲線下面積（AUC）。在這些特征中，與上皮間質轉化（EMT）相關的三種蛋白質，包括 TPM2、VIM 和 CALD1，在 eESCC 階段顯著上調。研究人員進一步縮小特征數量，并確定了七個最具信息量的特征。隨后，研究人員構建了一個 SVM 模型，并在區分 eESCC 與 preESCC 方面取得了良好的性能（AUC = 0.956）。綜上所述，該蛋白質組在區分早期 ESCC 患者方面表現出有效性，值得在縱向研究中進一步驗證，以加快臨床轉化。

通過機器學習識別食管鱗狀細胞癌的早期預警生物標志物

隨后，研究人員比較了七個特征的表達模式，發現 GBP6 和 GMPPB 在早期食管鱗狀細胞癌（eESCC）階段表達下調，而其他五個特征表達上調。研究人員對這些特征進行了 IHC 染色，以驗證用于診斷早期食管鱗狀細胞癌的早期預警生物標志物。對獨立的正常對照隊列（NT-Cohort）組織進行的 IHC 染色也得到了類似的結果，進一步證明了這些早期預警生物標志物的臨床價值。最后，研究人員進一步探究了與這些信息特征相互作用的蛋白質，并構建了一個涉及細胞遷移和運動、上皮間質轉化（EMT）以及 PI3K-Akt-mTOR 信號通路中富集蛋白質的蛋白質相互作用（PPI）網絡，這與上述的結果一致，并凸顯了 EMT 的關鍵作用。總之，這些結果為食管鱗狀細胞癌提供了可靠的早期預警生物標志物和潛在的干預靶點，并為食管鱗狀細胞癌的早期預防和干預提供了新的見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514343

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