Nature子刊：哈醫(yī)大鄭桐森團(tuán)隊利用細(xì)菌外膜囊泡增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法，對抗實體瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現(xiàn)出變革性的成功；然而，其在占據(jù)癌癥大多數(shù)的實體瘤中的療效上不盡如人意，其中一個關(guān)鍵障礙在于實體瘤中免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，它阻礙了 CAR-T 細(xì)胞浸潤和效應(yīng)功能。此外，腫瘤固有的抗原異質(zhì)性以及 CAR-T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞施加的選擇壓力，常常導(dǎo)致治療過程中抗原丟失或逃逸，從而產(chǎn)生脫靶效應(yīng)和腫瘤對 CAR-T 細(xì)胞作用的耐藥性。

因此，制定一種同時應(yīng)對這兩個挑戰(zhàn)的策略，對于提高 CAR-T 細(xì)胞療法在實體瘤中的療效至關(guān)重要。

2026 年 1 月 7 日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/黑龍江省腫瘤防治研究所/黑龍江省分子腫瘤學(xué)重點實驗室鄭桐森教授團(tuán)隊在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Engineered outer membrane vesicles enhance solid tumour CAR-T cell therapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于 細(xì)菌的外膜囊泡（OMV） 、用于 CAR-T 細(xì)胞療法的免疫抑制逆轉(zhuǎn)與優(yōu)化抗原修飾平臺——BROAD-CAR，增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞療法對實體瘤的治療效果。

CAR-T 細(xì)胞療法在實體瘤的治療中面臨的主要挑戰(zhàn)包括免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境以及抗原表達(dá)的異質(zhì)性。

近年來，富含親本細(xì)菌眾多成分的細(xì)菌的外膜囊泡（OMV）已被應(yīng)用于癌癥免疫治療。OMV 能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，并改變免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，且不存在活菌帶來的風(fēng)險。此外，OMV 還作為有前景的納米載體，用于將藥物、RNA、質(zhì)粒和其他物質(zhì)遞送至腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)的基因修飾。因此，OMV 為解決 CAR-T 細(xì)療法在實體瘤中面臨的挑戰(zhàn)，提供了有前景的免疫調(diào)控遞送系統(tǒng)。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種基于細(xì)菌的外膜囊泡（OMV）、用于 CAR-T 細(xì)胞療法的免疫抑制逆轉(zhuǎn)與優(yōu)化抗原修飾平臺——BROAD-CAR。該平臺通過改造 OMV，使其表達(dá)高親和力抗 PD-L1 抗體，并裝載編碼 CAR 靶抗原的質(zhì)粒。

通過阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，這一靶向腫瘤平臺在體外和體內(nèi)均增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，并通過改善腫瘤微環(huán)境促進(jìn)了 CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增。

此外，BROAD-CAR 還能促進(jìn)實體瘤的原位抗原修飾，實現(xiàn)對抗原異質(zhì)性和抗原陰性腫瘤的 CAR 介導(dǎo)的細(xì)胞裂解，在乳腺癌小鼠模型中抑制了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

總的來說，這項研究提出了一種安全有效的方法，可增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞療法在實體瘤中的療效和適用性。

2025 年 9 月 9 日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張學(xué)院士、郝大鵬教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鄭桐森教授等在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為：CD160 dictates anti-PD-1 immunotherapy resistance by regulating CD8? T cell exhaustion in colorectal cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了回腸中特異性富集的 CD160? CD8? T 細(xì)胞，并揭示了其此前未被認(rèn)知的特性，CD160 通過調(diào)控結(jié)直腸癌中 CD8? T 細(xì)胞的耗竭，提高抗 PD-1 免疫療法的效果并克服其耐藥性。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41551-025-01575-6

2. https://www.nature.com/articles/s41556-025-01753-3