【JOC】最新進展！醛酮和醇直接還原醚化！可合成大位阻醚！底物范圍極廣（89 種底物）

醚鍵廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學品和精細化學品中，然而傳統(tǒng)及現(xiàn)有合成方法存在諸多不足。經(jīng)典方法威廉姆森醚合成（）易發(fā)生 E?消除，不適合位大阻醇； 無法適用于位阻醇和大規(guī)模合成，且會伴隨醇中心的立體化學反轉(zhuǎn)。過渡金屬催化法，雖可構(gòu)建 C-O 鍵，但脂肪族或位阻醇底物易發(fā)生 β- 氫消除，生成副產(chǎn)物。

2017年，Morandi 團隊利用 CDMS（二甲基氯硅烷）作為還原劑和路易斯酸，實現(xiàn)酮與醇的還原偶聯(lián)，但底物限于酮 - 醇組合，位阻體系收率中等，且缺乏復(fù)雜分子應(yīng)用；Seidel 團隊通過硫脲有機催化與 HCl/TMDS 聯(lián)用，雖官能團耐受性好，但底物僅局限于簡單分子，缺乏三級醇和復(fù)雜天然產(chǎn)物 / 藥物相關(guān)底物的應(yīng)用。

近期，Sumit Pareek等人報道了一種高效、無金屬且可規(guī)模化的還原醚化方法，利用二甲基氯硅烷（CDMS）和催化量的 Schreiner 硫脲合成位阻較大的醚類化合物。該反應(yīng)依賴于原位生成的 HCl 和硫脲，通過陰離子結(jié)合催化活化羰基，形成氧鎓離子中間體，并通過氫轉(zhuǎn)移構(gòu)建醚鍵。該方法已驗證具有廣泛的底物范圍（89 種底物）和優(yōu)異的官能團耐受性，包括甾體、萜類、肽類的復(fù)雜醚合成，以及利托那韋的后期修飾。【

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反應(yīng)條件優(yōu)化

選擇 4 - 氯苯甲醛（1）和 1 - 金剛烷醇（2）為模型底物，系統(tǒng)篩選催化劑、溶劑及反應(yīng)條件。

Morandi 條件下，該模型反應(yīng)收率僅 5%，即使將 CDMS 用量提升至 4 當量，收率也僅 15%；

Seidel 條件下，0.6 當量 4.0 M HCl / 二氧六環(huán)體系中無產(chǎn)物生成，6 當量 HCl 時收率僅 15%；

本文優(yōu)化條件：5 mol% Schreiner 硫脲為催化劑、CDMS 為還原劑（原位生成 HCl）、二氯甲烷為溶劑，反應(yīng) pH 控制在 2-3（HCl 氣體泄漏會終止反應(yīng)），模型產(chǎn)物收率達 75%，顯著優(yōu)于現(xiàn)有方法。

底物范圍與應(yīng)用拓展

該方法展現(xiàn)出極廣的底物適用性和優(yōu)異的官能團耐受性（涵蓋烯烴、炔烴、酯基等），成功實現(xiàn) 89 種底物的醚化反應(yīng)。

三級醇：叔丁醇（5）與氯苯甲醛反應(yīng)收率 76%；含 α- 炔基的三級醇（6、7）與富電子 / 缺電子苯甲醛均能高效反應(yīng)；高位阻的 1 - 金剛烷醇（8、4）成功實現(xiàn)醚化，突破傳統(tǒng)方法對位阻醇的限制。

二級醇：2 - 金剛烷醇（9、10）、含 β- 季碳中心的冰片（11，與對氯苯甲醛反應(yīng)收率 80%）、含 bulky β- 異丙基的 L - 薄荷醇（12、13，無外消旋化，保持非對映選擇性，收率優(yōu)異）；此外，2 - 辛醇（14）、2 - 羥基芐基丁酸酯（15）、炔丙醇衍生物（16）及不同環(huán)大小的環(huán)狀二級醇（17-21）均能高效反應(yīng)。

醛底物：脂肪醛（環(huán)狀及無環(huán)，22-25）、一級醇均能順利轉(zhuǎn)化；

酮類底物：傳統(tǒng)還原醚化中因親電性低更具挑戰(zhàn)性。芳香酮（55-58）與伯 / 仲醇高效偶聯(lián)；2-丁酮與環(huán)己醇、冰片、2-金剛烷醇（59-61）成功反應(yīng)；位阻擁擠的金剛烷酮（62-65）、環(huán)庚酮（66-69）及綠色溶劑 Cyrene（70）均能轉(zhuǎn)化，收率優(yōu)于現(xiàn)有方法。

甾體、萜類：甾體酮（71-75，睪酮衍生物 71 收率 70%，α,β- 不飽和烯烴被還原）；膽固醇與氯苯甲醛（76，收率 94%）、對甲苯甲醛（77，收率 97%）反應(yīng)；樺木酸（78、79，含敏感酯基和烯烴）、表雄酮 / 孕烯醇酮衍生物（80-83）、保留烯酮結(jié)構(gòu)的睪酮衍生物（84、85）、18β- 甘草次酸（86、87）、薯蕷皂苷元（88、89）均成功醚化（部分醛類底物存在 7-10% 二聚，酮類反應(yīng)極少二聚，無羰基還原副產(chǎn)物）。

肽類：N-Cbz-L - 絲氨酸酯轉(zhuǎn)化為芐基醚（90、91，收率良好）。

藥物后期修飾：HIV 蛋白酶抑制劑利托那韋在羥基位點區(qū)域選擇性烷基化，產(chǎn)物 92 收率 70%。

克級合成：L - 薄荷醇和膽固醇的克級反應(yīng)中，使用 5 mol% 催化劑 3a，產(chǎn)物收率分別為 90% 和 87%，與小試效率一致；催化劑可近定量回收，復(fù)用后活性無損失，具備規(guī)模化應(yīng)用潛力。

反應(yīng)機理

通過 1H NMR 對照實驗，提出如下合理機理：

1、氫鍵供體（HBD）催化劑（Schreiner 硫脲）與羰基化合物形成復(fù)合物 II；

2、CDMS與羰基反應(yīng)生成硅基化中間體，同時原位生成 HCl，HCl 與硅基化醛、硫脲催化劑形成復(fù)合物 III，顯著增強羰基碳的親電性；

3、醇作為親核試劑高效進攻羰基碳，形成四面體物種 IV；

4、硅氧基發(fā)生質(zhì)子化，脫去硅醇后生成氧鎓離子 V，該中間體與硫脲 - 氯離子形成接觸離子對（陰離子結(jié)合作用是增強羰基衍生物親電性的關(guān)鍵）；

5、二甲基硅醇轉(zhuǎn)移氫化物至氧鎓離子 V，生成目標醚產(chǎn)物 P，催化劑再生；副產(chǎn)物為不穩(wěn)定的二甲基硅酮（B1），經(jīng)后處理水解為二甲基硅二醇（B2）或低聚為穩(wěn)定硅氧烷結(jié)構(gòu)。

作者開發(fā)了一種利用 Schreiner 硫脲和氯二甲基硅烷實現(xiàn)羰基化合物與未活化 1°、2°、3° 醇的通用高效的還原醚化反應(yīng)。這種無金屬策略可高效合成位阻較大及結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醚類化合物，具有廣泛的底物范圍和優(yōu)異的官能團耐受性，且能避免取代、消除和差向異構(gòu)化副反應(yīng)。

參考資料：A General Method to Access Sterically Hindered and Complex Ethers；Sumit Pareek, Pavan Mandadi, and Someswara Rao Sanapala*；

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