日本處方藥的獨占銷售權有多重要？

2025年11月7日出版，醫學研發達人中文版“出海日本”第25期，系列B《日本的監管制度及其實際情況》第十篇）

?日本主要通過再審查制度和專利權保障新藥的獨家銷售。再審查制度要求企業在藥品獲批后特定期間收集實際使用數據，由PMDA再確認獲批的適應癥與安全性；專利權存續期為自專利申請日起20年，且允許最長5年的專利期延長。

?再審查期根據藥品類型設定不同時長，且存在延長情況，如采用藥物流行病學方法評價、開展設定兒童用法用量臨床試驗可延長。

?筆者認為，原研藥企放棄延長獨占銷售權對降低藥價、減輕日本社會保障制度負擔有積極作用，但原研藥企研發艱辛，心境復雜。

本連載的系列B將介紹日本藥品監管制度的基礎信息。這一期，將談一談處方藥的再審查制度及專利權。

新藥的研發需要投入巨額費用與漫長時間，且其成功概率極低。

制藥企業雖可通過獲取新藥批準并上市銷售實現可觀盈利，但必須依靠新藥的銷售額（利潤）收回研發成本。為此，需通過限制仿制藥的銷售，盡可能延長獨家銷售期，以保障充分的利潤空間。

在日本，新藥的獨家銷售主要通過以下兩種機制實現：

1.　再審查制度

2.　專利權

根據再審查制度規定，新藥在再審查期或受相關專利權保護期間，仿制藥將無法獲得批準。以下就這兩項機制的具體內容進行說明。

1. 再審查制度

(1) 再審查制度的定義

由于為新藥注冊申請開展的臨床試驗病例數量有限，可以說，能觀察到的不良反應是有限的。在獲批上市并用于大量患者后，很有可能發現未知的不良反應。此外，臨床試驗中對患者的癥狀、年齡、合并發生的疾病、臨床試驗用藥劑量及合并用藥的種類等因素均有嚴格控制，而上市后實際臨床應用中，藥品的使用場景則呈現更高復雜性。基于上述原因，再審查制度要求企業在藥品獲得批準后經過特定期間（即再審查期），收集新藥在醫療機構實際使用數據，由PMDA對獲批的適應癥與安全性進行再確認。

(2) 再審查申請

獲得藥品批準的企業，須在再審查期實施生產銷售后調查，整合數據并于再審查期屆滿后3個月內提交再審查申請。PMDA將對申請資料進行再次審評，并根據再審查結果作出如下處理之一：①撤銷批準、②刪除或修改適應癥、③維持現狀。同時，PMDA將編制再審查報告并通過網站對外公布。

作為再審查申請附件的可靠性檢查，將實施GPSP（藥品上市后研究管理規范）檢查，其與注冊申請階段GCP檢查相類似。

(3) 再審查期

再審查期，即新藥上市后的數據收集期，由厚生勞動大臣在新藥批準時按以下標準確定：

①罕見病用藥品的情況

（i）符合下列任一條件者：10年

1）被指定為罕見病用藥且屬于該適應癥的首個批準

2) 擬兒童用新劑量等明顯不同給藥劑量的補充批準（新劑量）

（ii）符合下列任一條件者：6年超8年以下

1) 與已獲得生產銷售批準的藥品的有效成分及適應癥相同，但給藥途徑不同的新申請（新給藥途徑）

2) 由兩種已獲得生產銷售批準的罕見病用藥組成的新復方制劑處方藥

②經明確認定，在生產銷售后調查中需運用藥物流行病學方法，以患者綜合療效為指標（包括長期使用帶來的生存期延長、生活質量改善、并發癥預防效果等）進行評價的新藥：10年。

（筆者解讀：例如，所注冊臨床試驗的藥物給藥周期為一年，雖在有效性參數方面確認療效，但由于無法通過臨床試驗評價其真實終點指標——如生存期延長及綜合療效，故基于申報數據予以批準的同時，要求通過生產銷售后調查獲取真實終點指標的評價結果。再審查期設定為10年，即為完成該評價所需周期。）

③含新活性成分的藥品：8年

④特定用途藥品：4年以上6年未滿

特定用途藥品指增加設定兒童用法用量，或為此新增劑型，并由厚生勞動大臣指定。

⑤ 增加適應癥的新藥：4年

（筆者解讀：若藥品首次批準時已設定8年再審查期，在增加適應癥獲得批準之際，若剩余再審查期超過4年，則以該剩余期作為增加適應癥的再審查期（即“剩余期”原則））。

⑥增加用法用量的新藥：4年

（筆者解讀：與第⑤項情形類似，可能適用剩余期原則）

⑦上述①至⑥所列之外的新藥：6年

例如：新復方制劑處方藥或新給藥途徑藥品

(4) 再審查期的延長

在下列情況下，可延長再審查期：

①對于已獲得生產銷售批準的藥品，若在獲批后經認定需采用藥物流行病學方法、以患者綜合療效（包括長期使用帶來的生存期延長、生活質量改善、并發癥預防效果等）為指標進行評價的，可將調查期延長至10年。

②對于在批準時已明確認定需開展設定兒童用法用量的臨床試驗的藥品，若在生產銷售批準的審評結束前提交了設定兒童用法用量的開發計劃，且無延誤地啟動了計劃中的臨床試驗的，可在不超過10年的范圍內延長調查期。根據2025年5月頒布的修訂版《藥械法》，對于已制定兒童開發計劃的藥品，若原再審查期已設定為10年的，其上限可再延長2年。因此，在該法實施（計劃為2026年5月1日）后，上限將調整為12年。

(5) 再審查期示例

再審查期的設定規則雖如上所述，考慮到純文字表述或難以理解，現通過圖示就筆者設想的多種情形進行說明如下。

• 新活性成分α獲得適應癥A的批準，取得8年再審查期。

• 3年后增加適應癥B。雖增加適應癥的再審查期規定為4年，但因剩余期更長，故適應癥B的再審查期確定為5年。

• 自首次批準6年后增加適應癥C。因剩余期2年短于4年，故適應癥C的再審查期設定為4年。

• 自首次批準9年后，針對適應癥A獲得新劑量批準。但因已積累9年安全性數據，經認定無需再開展上市后研究，故不再設定再審查期。

• 新活性成分β獲得適應癥D的批準，取得8年再審查期。

• 由于適應癥D的適用患者包含兒童，企業與PMDA協商并確定了兒童劑量開發計劃。隨著兒童臨床試驗啟動，適應癥D的再審查期自8年延長2年，變更為10年。

• 就兒童劑量獲得補充批準，取得4年再審查期。

圖　再審查期的示例

以上內容系基于筆者有限經驗所作的設想。關于再審查期的實際設定，存在諸多超出預設范疇的情形。對于復雜案例，其再審查期有時可能為多少年直至PMDA審評最終階段方得以明確。

2. 專利權

(1) 藥品專利的種類

藥品相關專利可依其保護范圍作如下分類：

· 物質專利：活性成分本身的專利

· 用途專利：藥品適應癥的專利

· 生產方法專利：活性成分（物質）生產方法的專利

· 制劑專利：制劑處方組成的專利（緩釋制劑、速溶劑等）

· 其他：聯合療法、更有效的用法用量、獨創試驗方法等

(2) 專利存續期

專利權的存續期為自專利申請日起20年。通常專利從申請至注冊可能耗時數年，但存續期并非自注冊時起算，而是始于申請之日。企業雖期望在其他公司之前就新發現的活性成分提交專利申請，但如此一來，到作為藥品獲得批準所需耗費時間，因此，在新藥獲批時相關專利權還剩余期多久就成了一個問題。

(3) 專利期延長制度

基于上述原因，考慮到藥品在上市后能夠有效行使專利權的時間相對有限，故允許最長5年的專利期延長。延長期的計算方式為：自首次臨床試驗申報提交日或專利注冊日中較晚日期起，至該藥品獲批之日止，最長不超過5年。

3. 仿制藥的申請與批準

仿制藥的申請及批準遵循以下限制規定：

• 再審查期內不予受理仿制藥申請

• 在專利權的存續期內允許仿制藥申請，但不會獲得批準。

需補充說明的是，如筆者在《筆者精選信息11》中亦曾提及，日本也建立了專利鏈接制度。該制度系由MHLW/PMDA在審批仿制藥時對原研藥相關有效專利予以考量的機制，旨在避免仿制藥上市后因專利侵權訴訟等問題影響其穩定供應，本質上是將仿制藥批準與原研藥專利相掛鉤的制度。然而，在實行專利鏈接制度的國家中，美國、中國等國均會公開仿制藥的申請事實。而在日本，除非仿制藥企主動披露，否則其申請事實不予公開。此為例證之一，實際上，日本型的專利鏈接制度被指出存在諸多問題，如對原研藥企與仿制藥企雙方均存在大量不明晰之處。這不僅導致難以通過法院等途徑實現糾紛快速解決，亦引發日本制藥工業協會（制藥協, JPMA）、美國藥品研究與制造企業協會（PhRMA）等行業組織提出改進訴求。MHLW為解決這些問題，正通過開展調查研究等措施，計劃于2026年3月前完成對本制度的修訂。

筆者精選信息11

獨占銷售權延長保衛戰

如上所述，藥企千辛萬苦開發新藥獲得批準，當然想盡辦法讓獨家銷售權越長越好。如果新藥批準時專利已經到期，那么，企業就只能靠“再審查期”這8年獨占市場了。然而8年時間真能把研發成本賺回來嗎？真能籌措下一代新藥的研發費用嗎？

其實延長獨家銷售權的方法只有兩種：要么延長“再審查期”，要么延長“專利期”。每種方法里都有不少小策略。

例如，為了延長再審查期，若企業計劃開發兒童劑量并啟動臨床試驗，則可獲得2年延長期。另一種有效方法是增加新的適應癥。如正文案例所示，雖然增加適應癥B未能延長再審查期，但增加適應癥C卻獲得了新的4年再審查期。然而，此時適應癥A的再審查期仍為8年，若其專利期已屆滿，則8年后針對適應癥A的仿制藥申請將成為可能。但即便該仿制藥獲得批準，醫院醫生雖可將其用于再審查期已結束的適應癥A和B，卻因適應癥C仍處于再審查期內而不能用于該適應癥C的治療。醫院會采購這種不能用于適應癥C的仿制藥嗎？這正是抑制仿制藥采購的關鍵所在。由此可見，企業通過選擇最佳時機增加適應癥，制定防止自家藥品銷售額下滑的戰略。但作為前制藥公司員工，筆者認為為了受病痛困擾的患者，本應盡可能早地增加新適應癥。

其次是通過專利權延長獨占銷售期的策略。首先，發現新藥候選化合物的企業會申請物質專利。隨后隨著臨床試驗的推進，會申請用途專利，還會精心開發制劑并申請制劑專利吧。筆者并非專利專家，無法進行詳細說明，即便閱讀專利申請文件也難以完全理解。仿制藥研發企業則試圖突破這些嚴密的專利戰略。例如開發不同于生產方法專利的新生產方法，主張不構成對生產方法專利的侵權。由于存在眾多仿制藥研發企業，它們都力爭比其他仿制藥企更早提交對再審查期結束藥品的仿制申請，因此醫藥專利訴訟案件時有發生。

仿制藥獲批后，其價格通常僅為原研藥的一半。如果原研藥研發企業能早日放棄延長獨占銷售權，藥價將會下降，日本社會保障制度的維持也會稍顯輕松。但作為原研藥企前員工，深知藥物研發的艱辛，心境確實十分復雜。

預告：

下一期將在11月下旬出版，是高野哲臣撰寫的系列A《日本的臨床試驗和藥品市場》第九篇《推進DCT，日本有哪些措施？（下篇）》。

中文版第25期作者簡介

東內祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內祥浩先生是一位擁有20年經驗的資深監管事務顧問、監管科學家，負責領導監管活動，包括與藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實體（NME）、新適應癥/產品線擴展（NILEX）的監管批準，其中包括5個NME和3個NILEX的監管批準。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協會（DIA）監管事務培訓課程的活動，東內祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯系。每年50名學生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓課程的20名輔導員中有1/3是PMDA經驗豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發部門日本法規事務團隊中擔任法規科學家，九年后晉升為高級法規科學家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔任法規事務高級經理，并于2022年晉升為法規事務副總監。2024年6月，東內祥浩先生開始了自雇生涯，作為法規顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學、工作多年，擁有豐富經驗的學者精準翻譯，旨在準確傳達作者原意，幫助國內讀者更好了解日本的監管理念及產業發展趨勢。

郁亮女士

北京恒創精成醫藥科技有限責任公司創始人、CEO

北京恒創精成醫藥科技有限責任公司創始人、CEO

沈陽藥科大學碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經理和國際部經理、北京華衛醫藥國際部總監、總經理。在中日兩國醫療領域交流合作及商務合作已有15年實踐經驗。北京恒創精成立足于創始團隊深厚的藥品開發戰略、項目管理、臨床開發、法規信息及法規事務、對日合作經驗與產品商業化經驗，基于中國臨床需求，致力于引進先進治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

致謝

我們衷心感謝中國醫藥創新促進會、上海市生物醫藥科技產業促進中心、泰格醫藥作為本欄目聯合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。