上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院等單位發(fā)文：提高癌癥放射治療療效有前景的策略

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院/蘇州大學(xué)研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CRISPR-Cas9-Loaded Theranostic Liposomes for Enhancing Radiosensitization of Prostate Cancer through POLD4 Gene Editing under Real-Time MRI Monitoring”，本研究通過對接受放射治療的前列腺癌細胞進行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) POLD4顯著上調(diào)，這是一個尚未得到系統(tǒng)研究的靶點。為了評估 POLD4 在克服放射耐藥方面的潛力，研究人員構(gòu)建了一個可磁共振成像（MRI）追蹤的基因傳遞平臺。全面的體外和體內(nèi)研究表明，PIO@Lipo 能夠有效敲低 POLD4。此外，PIO@Lipo 與放射治療協(xié)同作用，誘導(dǎo)廣泛的 DNA 損傷，促進腫瘤細胞凋亡，并重塑免疫抑制微環(huán)境。尤其是，PIO@Lipo 顯示出卓越的 MRI 對比增強能力和被動腫瘤靶向能力。總之，本研究確定了 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點，能夠通過 MRI 監(jiān)測的基因編輯破壞 DNA 損傷修復(fù)平衡，從而為提高前列腺癌放射治療的療效提供了一種有前景的策略。

前列腺癌放療困境：耐藥性機制凸顯，靶向DNA損傷修復(fù)成關(guān)鍵

01

前列腺癌是全球男性中最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。放療仍是局部進展期前列腺癌的基本治療方法之一，對中高危患者具有顯著的臨床益處。然而，前列腺癌的放療耐藥性是臨床上的一大挑戰(zhàn)，常常導(dǎo)致治療失敗和疾病進展。放療耐藥性通過多種機制發(fā)生：DNA 損傷修復(fù)通路的激活，能有效修復(fù)輻射引起的 DNA 損傷；腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，使得放療耐藥性亞克隆在治療壓力下得以存活和增殖；以及缺氧介導(dǎo)的耐藥性，誘導(dǎo)代謝重編程向放療耐藥性表型轉(zhuǎn)變。這些機制協(xié)同作用，降低了放療的有效性，常常需要增加劑量，從而增加了對正常組織的損害風(fēng)險，且不能保證長期控制腫瘤。因此，開發(fā)有效的靶向治療策略來對抗這些耐藥機制，尤其是通過抑制 DNA 損傷修復(fù)途徑，對于克服放射耐藥性以及提高放療療效至關(guān)重要。

PIO@Lipo 治療效果評估

02

在本研究中，PIO@Lipo 在首次放療前兩天給藥，以實現(xiàn)有效的 POLD4 敲低。隨后研究人員分析腫瘤組織中 POLD4 和 RAD51 的表達水平。結(jié)果表明，與對照組相比，治療組 G3 - G6 中 RAD51 的表達顯著上調(diào)，其中 G5 - G6 組上調(diào)最為明顯。研究表明用藥對腫瘤生長有顯著的抑制作用。此外，G6 組聯(lián)合治療的小鼠體重穩(wěn)定增長，其體重明顯高于 G5 組（p = 0.002）和其他組。這些結(jié)果表明，基因治療與放療聯(lián)合應(yīng)用有效緩解了小鼠因腫瘤導(dǎo)致的消瘦和營養(yǎng)不良。體內(nèi)研究表明，靶向 POLD4 敲低協(xié)同增強了前列腺癌放療的療效。從機制上講，這種治療方法通過損害 DNA 損傷修復(fù)和激活程序性細胞死亡途徑破壞了基因組穩(wěn)定性。該干預(yù)措施不僅抑制了放療耐藥網(wǎng)絡(luò)，還顯著減緩了惡性進展。因此，本研究提供了證據(jù)表明 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點，為放療增強提供了新的治療潛力。

總結(jié)

03

本研究提出了一種創(chuàng)新的磁共振成像（MRI）監(jiān)測的前列腺癌基因治療平臺，通過將 CRISPR/Cas9 質(zhì)粒和超順磁性氧化鐵納米顆粒（USPIONs）共同封裝在陽離子脂質(zhì)體中實現(xiàn)。通過系統(tǒng)的體外和體內(nèi)評估，結(jié)果表明，由 CRISPR/Cas9 質(zhì)粒和 USPIONs 組成的 PIO@Lipo 能夠通過靶向敲低 POLD4 顯著提高放療的療效。機制研究進一步表明，PIO@Lipo 能有效促進腫瘤細胞凋亡并重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)共同確立了 POLD4 作為增強前列腺癌放射敏感性的可行分子靶點，為未來臨床轉(zhuǎn)化提供了有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519704

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