Adv?Sci?| 呂瑛/張舒/陳韻聰合作揭示增強(qiáng)胰腺癌光免疫治療效果的潛在新策略

近日，南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院消化科呂瑛、張舒團(tuán)隊(duì)及南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院陳韻聰團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表題為STING Agonist-Modified Tumor Targeting Photosensitizer Remodels Cancer-Associated Fibroblasts to Potentiate Photoimmunotherapy in Pancreatic Cancer的研究論文。本研究通過共價(jià)連接線粒體靶向光敏劑ICyOH和非核苷酸STING激動劑MSA-2，開發(fā)了一種無載體的酯酶響應(yīng)型納米平臺ICyM2。這種單分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了均勻的納米組裝、優(yōu)先的腫瘤聚集和時空控制的藥物激活。

胰腺癌最顯著的特征之一是存在大量細(xì)胞外基質(zhì)，而腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是其中的重要組分。CAFs在腫瘤外圍形成了致密的基質(zhì)屏障，不僅限制了藥物和免疫細(xì)胞的滲透，形成了物理屏障，還與免疫細(xì)胞發(fā)生串?dāng)_，形成了免疫屏障。這一雙重屏障作用極大地影響了抗腫瘤免疫治療的效果。

本研究通過共價(jià)連接線粒體靶向光敏劑ICyOH和非核苷酸STING激動劑MSA-2，開發(fā)了一種無載體的酯酶響應(yīng)型納米平臺ICyM2。這種單分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了均勻的納米組裝、優(yōu)先的腫瘤聚集和時空控制的藥物激活。在酯酶裂解和808 nm激光照射后，ICyOH誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)重塑和免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），促進(jìn)MSA-2的深穿透和連續(xù)激活。釋放的MSA-2可放大ICD來源的抗原信號，激活STING通路，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和巨噬細(xì)胞復(fù)極化，并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，從而將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為具有持久抗腫瘤免疫的“熱”腫瘤。

設(shè)計(jì)模式圖

總體而言，ICyM2提供了一種具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的光免疫治療策略，將基質(zhì)重塑、靶向免疫增強(qiáng)劑遞送和持久免疫激活整合為一個單一載體自由平臺，為胰腺癌光免疫治療提供了新的視角和方法。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呂瑛教授/張舒教授以及南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院陳韻聰教授為本文的共同通訊作者，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院研究生張藝璇/趙懿涵，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士后姚善昆，東南大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院朱賽賽醫(yī)生為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41454716/

制版人：十一

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