Nat Commun丨劉俊科/薛禮等繪制GPCR內(nèi)化機(jī)制圖譜，揭示GLP-1R“狡兔三窟”式內(nèi)化機(jī)制

2025 年 12 月 11 日，法國國家科研中心功能基因研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、法國巴黎西岱大學(xué)（ Université Paris Cité ）以及瑞孚 迪 公司 （ Cisbio Bioassays, a company affiliated with Revvity Health Sciences Inc. ）等多家機(jī)構(gòu)的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，在 Nature Communications 發(fā)表題為

Multi-faceted roles of β-

arrestins

in G protein-coupled receptor endocytosis

細(xì)胞通過受體的 “ 脫敏 ” 和 “ 內(nèi)化 ” 過程精準(zhǔn)調(diào)控表面信號(hào)，這對(duì)維持細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 受體內(nèi)化 的紊亂與肥胖、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)。作為最大的受體家族， GPCR 在激動(dòng)劑激活后，通常 會(huì)發(fā)生 磷酸化 而 招募 β- arresitin ，促使受體 以網(wǎng)格蛋白（ Clathrin ） 包被小窩 的形式 內(nèi)化，從而終止 G 蛋白信號(hào)。部分 GPCR 還 可通過不依賴 β- arrestin 的途徑內(nèi)化。 然而 目前 多數(shù) GPCR 的內(nèi)化機(jī)制 仍 不明確 ；即便對(duì)于一些已明確可招募 β- arrestin 的受體（如治療糖尿病和肥胖的關(guān)鍵靶點(diǎn) —— 胰高血糖素樣肽 -1 受體， GLP-1R ），其內(nèi)化過程也并非必然依賴 β- arrestin 。 值得注意的是，關(guān)于 GLP-1R 內(nèi)化狀態(tài)對(duì)其核心功能（如環(huán)磷酸腺苷（ cAMP ）生成、胰島素分泌調(diào)控等）的影響，現(xiàn)有研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，其具體內(nèi)化機(jī)制及 β- arrestin 在其中的精確調(diào)控作用仍有待闡明 。

繪制 GPCR 內(nèi)化圖譜，揭示 GPCR 內(nèi)化機(jī)制異質(zhì)性。

本 研究 系統(tǒng)性分析了 60 種不同的 GPCR ，發(fā)現(xiàn)只有約三分之一的受體在激動(dòng)劑誘導(dǎo)下需要 β - arrestin 來完成內(nèi)化；而半數(shù) 受體僅 部分依賴甚至完全不依賴它！

這些少數(shù)不依賴于 β- arrestin 內(nèi)化的 GPCR ，例如蛋白酶激活受體 1 （ PAR1 ）和 GLP-1R 等 已經(jīng)被 報(bào)道可以 招募 β- arrestin 。 這引出了關(guān)鍵問題： β- arrestin 在這些受體的內(nèi)化中究竟起何作用？它們不依賴 β- arrestin 的內(nèi)化機(jī)制又是什么？為解答上述問題，研究進(jìn)一步以 GLP-1R 為例進(jìn)行了深入探索 。

揭示了 治療 2 型糖尿病和肥胖癥的明星靶點(diǎn) —— GLP-1R 多重內(nèi)化途徑 并行 的 分子 機(jī)制。

1. 主要途徑 （ β - arrestin 非依賴途徑）：受體直接招募網(wǎng)格蛋白銜接蛋白復(fù)合物 2 （ AP2 ） ，高效啟動(dòng)內(nèi)化。

2. 替代途徑 （ β- arrestin 依賴途徑）：當(dāng)上述直接通路受阻時(shí)，受體能迅速切換至依賴 β- arrestin 的經(jīng)典途徑。

3. 獨(dú)立途徑 （ GRK 激酶非依賴途徑）：還存在一條不依賴于磷酸化的備用路徑。

這意味著， GLP-1R 就像一個(gè)擁有多套應(yīng)急預(yù)案的智慧系統(tǒng)，確保其內(nèi)化過程在任何情況下都能穩(wěn)健進(jìn)行。這一發(fā)現(xiàn) 也 提示不同的內(nèi)化路徑可能導(dǎo)向不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)命運(yùn)，從而影響其生理功能及治療作用。

本論文的第一作者為法國國家科研中心功能基因研究所的劉俊科博士與薛禮博士。目前，兩位博士已在國內(nèi)建立獨(dú)立課題組，繼續(xù)深耕 GPCR 相關(guān) 的 前沿領(lǐng)域。本研究的兩名通訊作者為 Jean-Philippe Pin 博士與 Philippe Rondard 博士。 Revvity 公司為本項(xiàng)目的研究提供了必要的技術(shù)支持。

劉俊科博士現(xiàn)已加入成都中醫(yī)藥大學(xué)本草基因組學(xué)研究院（陳士林院士團(tuán)隊(duì)）。其課題組主要研究方向?yàn)椋?/p>

1. 開發(fā)分子藥理學(xué)探針，探究中藥 / 天然藥物靶點(diǎn)及分子作用機(jī)理；

2. 開展 AI 輔助理性藥物設(shè)計(jì)，致力于代謝性疾病的治療研究；

3. 深入探究 GPCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

薛禮博士，入選上海市海外高層次人才計(jì)劃、上海腦科學(xué)與類腦研究中心 “ 求索杰出青年 ” 計(jì)劃，于 2020 年加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院。其課題組聚焦于 GPCR 在垂體瘤等顱內(nèi)腫瘤中的多維 度功能 調(diào)控研究，并致力于創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)的開發(fā)。

課題組誠聘英才
兩個(gè)課題組 現(xiàn)長(zhǎng)期 招聘博士后、研究助理，科研條件優(yōu)越，待遇優(yōu)厚。誠邀對(duì)相關(guān)研究方向充滿熱情的青年才俊加入！

簡(jiǎn)歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡(jiǎn)歷

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67156-y

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！