Cell Mol Immunol丨蔣爭凡、郭強課題組揭示MAVS蛋白“縫合”線粒體啟動快速抗病毒反應

天然免疫是宿主抵抗 病毒感染的第一道防線，需要盡可能地 在感染早期被快速激活 ，以 降低感染造成的機體損害 。 已知極微量的 RNA 病毒感染細胞后 即可激活 其 受體 RIG-I ，并在 1 小時內誘導 I 型干擾素的轉錄 及表達，抑制病毒在細胞內的擴增 。 定位于 線粒體 外膜的 MAVS 是 RIG-I 下游的 唯一 接頭蛋白 ，負責招募下游信號分子 ，包括激酶 TBK1/IKKe 和轉錄調控因子 IRF3 。 MAVS如何在胞內線粒體膜上聚集并 在線粒體間 快速傳遞信號 及后續 的 猝滅 是領域內 重要的 未解之謎 。 此前研究表明 MAVS 的 CARD 結構域在體外可形成朊病毒樣纖維，并能“傳染”激活靜息 MAVS 蛋白，但其在細胞內的真實結構及功能實現方式一直不明確。

近日，北京大學生命科學學院 / 北大 - 清華生命科學聯合中心的蔣爭凡和郭強課題組在Cellular & Molecular Immunology上發表了題為Prion-like MAVS fibrils stitch mitochondria to promote a rapid antiviral response的研究論文。研究綜合運用冷凍電子斷層掃描、光電關聯成像、APEX-MAVS標記+染色電鏡等多種前沿技術，首次觀察到病毒感染細胞中MAVS蛋白在線粒體外膜形成特殊的“階梯狀”結構，像“針線”一樣將相鄰線粒體“縫合”在一起，從而將激活信號傳遞給未活化線粒體，迅速放大細胞整體的抗病毒信號。

圖：病毒感染細胞中， MAVS形成朊病毒樣纖維環繞 并“縫合” 線粒體，實現“線粒體間激活”，快速傳播抗病毒天然免疫信號。

本研究通過構建基因敲入細胞系結合高分辨率成像發現活化的 MAVS 在線粒體表面組裝成長而平行的纖維，并以約 30 納米的規則間距排列。更重要的是，當兩個線粒體靠近時，來自雙方線粒體的 MAVS 會共同組裝成“卡在”中間的 “階梯狀” 纖維，從而將 多 個線粒體連接形成線粒體簇。

研究團隊將這一新發現的機制命名為“線粒體間激活”。該機制類似于“星星之火可以燎原”：一個攜帶活化 MAVS 朊病毒樣 纖維的線粒體，在碰到未活化 靜息 線粒體時，可通過 誘導后者外膜的未活化 MAVS 形成 朊病毒樣 纖維，迅速“點燃（活化）” 靜息線粒體 。這種通過細胞器膜表面蛋白 接觸 “傳染”與物理連接的方式，實現了抗病毒信號在細胞內的極速傳播，解決了該通路缺乏可擴散第二信使卻反應迅速的長期 困惑 。

進一步的機制研究發現 MAVS 的朊病毒樣聚集特性及其低復雜度 linker 區對其纖維形成和線粒體之間的連接至關重要，但 linker 區僅需提供空間支撐，而無嚴格的序列特異性 （結構特征）； “卡在”線粒體之間的 MAVS 纖維由于空間受限，難以接近細胞質中的下游信號蛋白，因此信號傳遞能力弱；而暴露在細胞質中的“裸露”纖維，則能有效招募下游分子傳導信號。這形成了一種巧妙的自我調節機制，在實現快速信號放大的同時，避免了因朊病毒樣蛋白不可控聚集而導致的過度激活 （功能分區與自我調控）； 將 MAVS 的 CARD 結構域替換為其他具有朊病毒樣聚集特性的結構域（如 ASC 的 Pyrin 結構域），也能在線粒體膜上引發類似的聚集和連接，并激活下游信號，證實了一種由蛋白聚集驅動的膜表面信號傳導模式 （普適性） 。

綜上所述，本 研究首次在細胞原位解析了 MAVS 激活聚集體的結構 并 揭示通過形成朊病毒樣纖維“縫合”線粒體實現信號快速傳播與自我調控的機制。不僅 為 MAVS 信號傳遞 提供了 新機制、 為開發相關的免疫調節策略 提供 了 新線索 ，還為理解其 它 朊病毒樣膜蛋白的功能提供了新視角。

北京大學生命科學學院 / 北大 - 清華生命科學聯合中心于曉彧博士和王盼盼博士為本文共同第一作者，蔣爭凡教授和郭強研究員為本文通訊作者，博士研究生周南海和張瀝元博士、宮嘯博士對本研究亦有貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01382-8

制版人：十一

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