Nature | 破解腸道纖維化核心機(jī)制！發(fā)現(xiàn)調(diào)控炎癥和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國際知名期刊《Nature》的研究通過單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組分析人類腸道組織，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞為中心的病理細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。這些成纖維細(xì)胞被促炎巨噬細(xì)胞激活，進(jìn)而產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子IL-11，形成推動(dòng)纖維化發(fā)展的關(guān)鍵信號通路。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用全基因組CRISPR敲除和激活篩選，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子GLIS3是調(diào)控炎癥和纖維化基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。該研究首次揭示炎癥性腸病中纖維化形成的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，為靶向治療帶來新希望。

整合單細(xì)胞與空間圖譜揭示病理性細(xì)胞生態(tài)位中的可誘導(dǎo)炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）

技術(shù)路徑與關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

IL-11細(xì)胞回路主導(dǎo)纖維化過程

研究團(tuán)隊(duì)整合了來自小腸和大腸的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)包含數(shù)百萬腸道細(xì)胞的綜合圖譜，涵蓋上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等區(qū)域。

通過單細(xì)胞空間分析，團(tuán)隊(duì)繪制了這些細(xì)胞在腸道組織中的分布圖。結(jié)果顯示，在IBD樣本中，IAFs顯著增加，特別是在炎癥性克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中。

這些IAFs不僅表達(dá)與纖維化相關(guān)的基因，還上調(diào)了細(xì)胞外基質(zhì)重塑基因。它們還表達(dá)中性粒細(xì)胞招募趨化因子，表明它們可能在疾病期間指導(dǎo)免疫細(xì)胞活動(dòng)。

研究人員進(jìn)一步通過細(xì)胞鄰域分析發(fā)現(xiàn)，IAFs在巨噬細(xì)胞富集的生態(tài)位中特別豐富。這些巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子和天然免疫傳感器，表明N1和N14標(biāo)志著受基質(zhì)-免疫相互作用影響的炎癥區(qū)域。

核心機(jī)制解析

全基因組CRISPR篩選鑒定新型炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）決定因子

為了確定IAFs的分子決定因素，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，聚焦IL-11作為讀數(shù)。研究人員在人類成纖維細(xì)胞中引入了mNG報(bào)告基因，并通過功能喪失和功能獲得篩選，鑒定出61個(gè)共享的候選基因，包括TGFβ和IL-1β信號組件以及IL-11本身。

特別值得注意的是，GLIS3作為一個(gè)之前已知主要與胰腺β細(xì)胞發(fā)育和甲狀腺功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，在IAFs中表現(xiàn)出特異性表達(dá)。

功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GLIS3在IL-11生產(chǎn)中的關(guān)鍵作用：GLIS3的CRISPR敲除損害了IL-11mNG熒光，而其CRISPR激活則增強(qiáng)了熒光。在TLR2/6激活的巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，GLIS3 CRISPR敲除成纖維細(xì)胞的IL-11分泌減少，而CRISPRa成纖維細(xì)胞則增加。

機(jī)制上，GLIS3通過響應(yīng)巨噬細(xì)胞來源的TGFβ和IL-1β，直接調(diào)控IL11等促纖維化基因的表達(dá)。染色質(zhì)免疫沉淀測序進(jìn)一步確定了GLIS3的直接靶基因，包括多個(gè)參與ECM組織和炎癥反應(yīng)的基因。

GLIS3調(diào)控炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）基因程序

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與結(jié)果分析

結(jié)腸炎期間炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）誘導(dǎo)及異常膠原沉積需要GLIS3參與

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)GLIS3特征評分，用于在體內(nèi)量化IAF活性。當(dāng)將這一特征投射到來自200多名初治兒科UC患者的結(jié)腸活檢RNA-seq圖譜時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)GLIS3特征評分隨疾病嚴(yán)重程度增加而升高。

為了研究GLIS3在慢性DSS治療后驅(qū)動(dòng)腸道病理的作用，研究人員開發(fā)了條件性Glis3敲除小鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與Glis3f/f小鼠相比，Glis3f/f;cre小鼠在慢性DSS治療后結(jié)腸膠原蛋白百分比降低，組織羥脯氨酸和促纖維化膠原基因表達(dá)也減少。

更重要的是，慢性DSS處理的Glis3f/f;cre小鼠組織炎癥的組織病理學(xué)評分更低，體重減輕減少，結(jié)腸長度更長。這些結(jié)果表明表達(dá)Glis3的成纖維細(xì)胞在介導(dǎo)膠原沉積和驅(qū)動(dòng)纖維化信號中起核心作用。

單細(xì)胞空間分析進(jìn)一步證實(shí)，DSS處理的Glis3f/f;cre結(jié)腸中mIAFs和共定位的活化巨噬細(xì)胞比例減少，GLIS3特征包括Il11表達(dá)降低。

研究意義與未來展望

針對GLIS3的特異性治療，有望直接靶向致病性成纖維細(xì)胞，避免傳統(tǒng)免疫抑制劑的廣泛副作用。研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)可能不僅適用于腸道纖維化，還為其他組織器官的纖維化治療提供了新思路。該研究首次將GLIS3與炎癥-纖維化軸心聯(lián)系起來，填補(bǔ)了慢性炎癥轉(zhuǎn)化為纖維化病變的關(guān)鍵知識空白。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09907-x

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06