小核酸成了減肥藥的新變數(shù)

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

當(dāng)“小核酸”和“減肥藥”這兩個(gè)資本市場的熱門概念碰撞，想象空間被迅速放大。

2025年12月8日，Wave Life Sciences公布其siRNA藥物WVE-007用于減重的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，盡管數(shù)據(jù)仍處于早期，但這是全球首次披露siRNA在人群中取得減重相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的案例，且潛力可期。當(dāng)日，Wave股價(jià)暴漲147.3%。

不到一個(gè)月后，1月6日，Arrowhead Pharmaceuticals披露了兩款siRNA肥胖候選藥物的臨床數(shù)據(jù)，在合并2型糖尿病的肥胖患者中，ARO-INHBE、ARO-ALK7均實(shí)現(xiàn)了內(nèi)臟脂肪、總脂肪等身體指標(biāo)的改善。消息發(fā)布后，Arrowhead股價(jià)上漲10.9%。

這種熱情來得快退得也很快，Arrowhead股價(jià)高開后隨即回落，背后原因指向公司在公開披露中，刻意回避了“體重下降”這一減重領(lǐng)域的關(guān)鍵終點(diǎn)。

而事實(shí)上，在臨床前動(dòng)物研究階段，這幾款siRNA“減脂明顯、但體重下降有限”的特征就已經(jīng)可以觀察到。

在GLP-1類藥物已經(jīng)被真實(shí)世界數(shù)據(jù)反復(fù)驗(yàn)證，并持續(xù)刷新減重天花板的背景下，現(xiàn)階段小核酸藥物“只減脂、不減重”的臨床結(jié)果，顯然難以令資本市場真正買賬。

但有一點(diǎn)毋庸置疑，減肥藥的創(chuàng)新浪潮會(huì)持續(xù)很久，小核酸藥物正成為一大新變數(shù)。

靶肝成了優(yōu)勢

與GLP-1主要通過中樞和胃腸道機(jī)制抑制食欲不同，小核酸藥物與減重的銜接依賴于其在肝臟靶向遞送方面的天然優(yōu)勢。

首先小核酸在設(shè)計(jì)上通過GalNAc遞送系統(tǒng)靶向肝臟這個(gè)代謝器官，長期、穩(wěn)定的基因敲降實(shí)現(xiàn)了季度級(jí)甚至更低頻率的給藥。

從機(jī)制上看，在肝臟–脂肪軸中，肝細(xì)胞在能量過剩狀態(tài)下INHBE表達(dá)上調(diào)并分泌ActivinE，影響脂肪細(xì)胞表面的ALK7受體并激活SMAD2/3信號(hào)，抑制脂解、線粒體氧化及白脂肪棕色化，降低能量消耗并促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存。

其中INHBE其表達(dá)水平與人類體重指數(shù)和胰島素抵抗程度呈正相關(guān)。臨床統(tǒng)計(jì)顯示INHBE基因缺失與肥胖、2型糖尿病之間存在直接關(guān)聯(lián)。

因此，通過肝靶向siRNA下調(diào)INHBE表達(dá)，可從源頭削弱ActivinE的內(nèi)分泌輸出，進(jìn)而解除脂肪組織ALK7介導(dǎo)的代謝抑制，實(shí)現(xiàn)減脂效果。

目前全球圍繞INHBE和ALK7的小核酸減重管線已經(jīng)初具規(guī)模，其中INHBE靶點(diǎn)競爭格外激烈。2022年7月Alnylam公司率先引入INHBE siRNA藥物開發(fā)，后續(xù)被Arrowhead和WAVE趕超，后兩者藥物Aro-INHBE、WVE-007目前已公布臨床1期數(shù)據(jù)。國內(nèi)方面，大睿生物、圣因生物的同靶點(diǎn)產(chǎn)品已推進(jìn)至臨床階段。

相比之下，ALK7競爭局面要緩和很多。這主要是因?yàn)椋珹LK7靶點(diǎn)與TGF-β和活化素受體激酶高度相似，技術(shù)壁壘更高。海外目前僅Arrowhead產(chǎn)品ARO-ALK7進(jìn)入臨床階段，ARO-ALK7也被認(rèn)為是全球首款明確靶向脂肪組織通路的RNAi療法；國內(nèi)同靶點(diǎn)包括圣因生物、蘇州時(shí)安、舶望制藥在內(nèi)的多家公司相關(guān)項(xiàng)目仍處于臨床前階段。

早期動(dòng)物試驗(yàn)的趨勢驗(yàn)證了siRNA的減脂潛力：9mpk QW的ARO-INHBE在小鼠中實(shí)現(xiàn)約94%幅度的mRNA敲低，達(dá)到26%減脂；同靶點(diǎn)WVE-007敲降效率75%，總體重降低10%。

但隨著人體臨床試驗(yàn)的結(jié)果公布，一些不容忽視的問題浮出了水面。

減脂不減重

無論是INHBE還是ALK7，目前Arrowhead、Wave Life Sciences披露的人體數(shù)據(jù)都出現(xiàn)了一致的矛盾：減脂水平與減重效果脫鉤。

以Arrowhead為例，其新聞稿中幾乎沒有提供ARO-INHBE單藥治療患者的體重減輕數(shù)據(jù)，而是反復(fù)強(qiáng)調(diào)“瘦體重保留”這一指標(biāo)。

此外，用藥12周后，靶點(diǎn)敲降后反彈的現(xiàn)象已經(jīng)出現(xiàn)，在低劑量組中尤為明顯，這意味著持續(xù)性和穩(wěn)定性仍有待驗(yàn)證。

回到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，這些問題也并非毫無預(yù)兆。在相同模型下，小核酸靶點(diǎn)的減重效果明顯弱于替爾泊肽GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物。

而從當(dāng)前療效看，ALK7這一被認(rèn)為“更接近脂肪本身”的靶點(diǎn)，目前也只能證明其在降低內(nèi)臟脂肪方面優(yōu)于INHBE。ARO-ALK7在8周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了約13.6%的內(nèi)臟脂肪降低（ARO-INHBE 為9.9%），但同樣缺乏同步披露的總體重變化指標(biāo)。

WVE-007的臨床披露方式，則更取巧。240mg三個(gè)月可以降低總脂肪4.5%、降低內(nèi)臟脂肪9.4%、增加肌肉3.2%，但其只公布了240 mg劑量組相較安慰劑額外降低0.9%體重的數(shù)據(jù)，市場猜測WVE-007在減重上并不明顯。對此，公司的解釋是，總脂肪的減少被瘦體重的增加部分抵消，導(dǎo)致總體重變化并不顯著。

慶幸的是，上述藥物在安全性上沒有問題，絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。

但目前所有臨床結(jié)果都是早期，樣本量小且患者選擇有“代表性”，如女性占比高（＞60%）等。因此僅披露均值、缺乏個(gè)體分布信息，使得患者異質(zhì)性被大幅放大，進(jìn)一步加劇了不確定性。

在這一背景下，小核酸若直接對標(biāo)GLP-1類藥物，無論從減重幅度還是臨床競爭力來看，都缺乏優(yōu)勢。更嚴(yán)峻的是，當(dāng)前監(jiān)管機(jī)構(gòu)對減重藥物的審批核心標(biāo)準(zhǔn)，仍圍繞體重下降指標(biāo)展開。

這意味著，“只減脂、不減重”的小核酸，在目前的監(jiān)管框架下，難以獲得認(rèn)可。

還要再等等

如今的減重市場正在從“單純體重下降”，逐步向“減脂增肌、改善代謝指標(biāo)”轉(zhuǎn)變。

從藥物的機(jī)制來看，siRNA也具有這方面的優(yōu)勢，但臨床表現(xiàn)還未有定論。尤其是與ActRII、GDF8等已經(jīng)證明可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)減脂和增肌的靶點(diǎn)相比，小核酸效果顯然不達(dá)標(biāo)。

因此，小核酸藥物在減重領(lǐng)域真正的機(jī)會(huì)或許在聯(lián)合治療。這也是在GLP-1占據(jù)大部分減重市場后，藥企在該領(lǐng)域達(dá)成的共識(shí)。典型如FGF21、Amylin等在單藥階段已經(jīng)展現(xiàn)一定減重潛力的靶點(diǎn)，但諾和諾德、禮來最終仍選擇將其納入聯(lián)用體系，而非單獨(dú)推進(jìn)。

與此同時(shí)，小核酸的靶點(diǎn)也值得繼續(xù)挖掘。比如Canary Cure的CCT-217，嘗試通過ZNF423/CB1雙靶點(diǎn)，同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞分化與食欲調(diào)控；又比如以miR-22為代表的非編碼RNA方向，仍處于早期驗(yàn)證階段，但為小核酸減重提供了更多可能性。

總之，這是一場充滿機(jī)遇與未知的研發(fā)競賽。藥企對小核酸的追逐也在繼續(xù)，1月13日，中國生物制藥公告稱，將以總價(jià)12億元，收購國內(nèi)siRNA創(chuàng)新藥企赫吉亞，后者管線包含INHBE siRNA HJY-10。

在減肥領(lǐng)域，小核酸藥物的發(fā)展才剛剛起步，遠(yuǎn)未到“顛覆”的階段。

在GLP-1已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位的現(xiàn)實(shí)下，小核酸更合理的定位，或許是作為長期、低頻給藥的代謝調(diào)節(jié)，以及長期體重維持管理。當(dāng)然，一切還需要探索者們用臨床數(shù)據(jù)來證明自己。

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