Nat Immunol | 伍拓琦/姚辰團隊發現BACH2劑量決定CART細胞的干性層級

近些年來， CAR-T細胞療法在血液腫瘤中取得了 巨大的 突破性成功 ，成為血液腫瘤治療中的核心一環。然而，C AR-T 細胞療法仍存在 療效不持久 ，患者易有復發風險，且該療法 在實體瘤中 的效果十分 有限。 近期多項 研究表明，限制 CAR-T 療效的關鍵 因素 并不僅 僅 來自腫瘤微環境， 更來 自 于 持續抗原刺激以及 CAR 本底信號， 將 T細胞推向 耗竭階段（ exhaustion）。

近年來，干 性 T細胞 （Stem - like T cell ） 被認為是維持長期免疫應答的核心群體 。該群體具 有自我更新能力，能夠持續補充效應 T 細胞，并與免疫治療的持久療效密切相關。 而這群細胞在C AR-T 細胞中也存在。 然而，一個始終未被清晰回答的問題是： 這些 stem-like T 細胞本身是否存在層級？如果存在，這一層級究竟由什么分子機制建立？

2026年1月16日 ，來自于 得克薩斯大學 西南醫學中心的伍拓琦和姚辰團 隊在Nature Immunology發表 了文章BACH2 dosage establishes the hierarchy of stemness and fine-tunes antitumor immunity in CAR T cells，發現CAR-T 細胞的干性特征并非是一個單純的“有或沒有”的二元狀態，而是由轉錄因子BACH2 的劑量連續塑造的一套分化層級體系。

研究 人員 首先通過單細胞轉錄組與染色質可及性聯合分析，發現 在原始的C AR-T細胞 制備過程中 已經呈現出顯著的命運分化。在干樣 CAR-T 細胞中，存在一個在表觀遺傳層面高度獨立的亞群，其特征是 BACH2 活性顯著升高、耗竭相關程序（如 TOX）受到抑制，并富集長期干樣（LT stem-like）T 細胞的經典特征 。這提示，部分 CAR-T 細胞在 制備 階段就已被“預編程” 為 具備更強的長期潛力 的細胞群體 。

進一步的，作者發現 在小鼠白血病模型中，由 LT stem-like CAR-T細胞產生的 子代細胞 表現出更強的體內擴增能力，并在多輪抗原刺激后仍能保留低耗竭 的特征， 具備再生潛力的狀態。 此外，作者也從 CD19 CAR-T臨床樣本中 發現 ， 對于 完全緩解（CR）患者的輸注產品中， BACH2、TCF7、SELL 等長期干性相關基因顯著上調 ， 并且 相應的基因特征在CR患者中顯著富集。這些結果共同表明，CAR-T療效的差異，很大程度上 取決于 輸注前 產品中干性相關基因的表達狀態。

那么，究竟是什么決定了 CAR-T細胞在這一干性層級中的位置？通過體內條件性敲除實驗，作者證明 BACH2 是維持長期干性程序所必需的核心因子 。缺失 BACH2 的 CAR-T 細胞體內擴增顯著受損，干性標志下降，而 PD-1、TIM-3、TOX 等耗竭相關分子明顯上調。但這項工作的關鍵發現并不止于此。作者進一步發現， BACH2 并不是一個“開關式”調控因子，而是以劑量依賴的方式連續調控 CAR-T 細胞命運 。

通過化學可控系統對 BACH2 蛋白水平或核定位進行精細調節，作者在高度易耗竭的 GD2 CAR-T 實體瘤模型中觀察到：隨著 BACH2 水平逐步升高，干樣 CAR-T 細胞比例連續增加，而耗竭表型被逐級抑制。更引人注目的是， 僅在 CAR-T 制備階段短暫激活 BACH2，而非永久性遺傳改造，就足以在體內顯著增強抗腫瘤能力 。這表明，CAR-T 細胞的分化命運是一個可以被“旋鈕式”精細調控的連續系統。

總體而言，這項研究提出了一個具有高度概括力的模型：BACH2 劑量建立并維持了 CAR-T 細胞的干性層級結構。與傳統通過強制過表達重塑 T 細胞命運的策略相比，這種基于時間和劑量調控的方式更符合 T 細胞分化的連續性和可塑性，也為不同 CAR 架構、不同腫瘤類型提供了更大的調節空間。更廣泛地看，該工作為通過動態調控轉錄因子來精細重塑免疫細胞命運，提供了一個具有普適意義的新范式。

得克薩斯大學 西南醫學中心免疫系的 伍拓 琦博士和姚辰博士為該論文的共同通訊作者。胡泰斗博士、朱梓昂博士和羅穎博士為該論文共同第一作者。

同時，

Nature Immunology

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02388-0

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02389-z

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02391-5

課題組招聘：伍拓琦博士師從美國科學院院士 Rafi Ahmed 博士?，F任得 克薩斯大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）免疫學系助理教授。伍博士的科研工作獲得多項重要獎項認可，包括癌癥研究所 Lloyd J. Old STAR 獎、美國老齡研究聯合會New Investigator獎、國際細胞因子與干擾素學會–再生元 New Investigator獎、美國免疫學家協會ASPIRE獎以及 V 癌癥研究基 金會 V 學者獎。 實驗室研究方向包括：1）T細胞衰竭和干性的分子調控機制，2）建立提高腫瘤免疫療效的新方法 ，3）衰老對神經中樞 免疫系統 的影響。 實驗室長期招收具有免疫、腫瘤、抗體工程、神經相關專業背景或研究經驗的研究生/博士后 （ 詳見： ） 。

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