Nat?Commun丨陶偉偉團(tuán)隊(duì)揭示核基質(zhì)蛋白SATB2穩(wěn)態(tài)控制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性生長(zhǎng)的機(jī)制

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （ G lioblastoma, GBM ） 是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中惡性程度 最高的腫瘤， 被 WHO 分級(jí)為 Ⅳ 級(jí) （ 最高級(jí)）神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 。即使采取最大范圍安全切除、同步放化療，患者 的 中位 生存期仍低于 16 個(gè)月。 GBM 的難治性與其高度異質(zhì)性密切相關(guān)，其組織中存在一 小 群具備持續(xù)自我更新與多向分化潛能的干細(xì)胞 類(lèi)群 ，被稱(chēng) 之 為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞 （ G lioma stem cells, GSCs ） 。 GSCs 被視為 GBM 惡性 生長(zhǎng) 的 “ 細(xì)胞引擎 ” ， 在 當(dāng)前 GBM 治療策略失敗 中扮演 著 核心角色 。 因此 闡明其 惡性 自我更新的分子 機(jī)制，并開(kāi)發(fā) 出 靶向 GSCs 的新型干預(yù)手段，已成為突破 GBM 治療 瓶頸的 重要手段 。 SATB2 又 叫特異 AT 序列結(jié)合蛋白 2 ， 是 一種 核基質(zhì)蛋白 。 其 主要 作用是 與 DNA 的核基質(zhì) 結(jié)合 區(qū)相互作用從而調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑和基因轉(zhuǎn)錄。 該團(tuán)隊(duì)先前的研究發(fā)現(xiàn) ， 核基質(zhì)蛋白 SATB2 在 GSCs 中高表達(dá)， 是 GSCs 的 特異性 標(biāo)志物 。然而， GSCs 中 SATB2 表達(dá) 失調(diào)的 分子 機(jī)制尚不清楚。

近日， 華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院、 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院陶偉偉團(tuán)隊(duì) 與董志強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上發(fā)表了題為USP10 promotes glioma stem cell maintenance and glioblastoma growth by antagonizing DTX3L-mediated SATB2 ubiquitination的 研究論文 。該研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP10通過(guò)拮抗E3泛素連接酶DTX3L對(duì)SATB2的泛素化修飾，阻斷其被蛋白酶體降解，從而維持SATB2蛋白的穩(wěn)定并促進(jìn)GSCs的自我更新和GBM的生長(zhǎng)。利用小分子抑制劑抑制USP10的活性可以顯著抑制GSCs的功能和腫瘤生長(zhǎng)，該研究將為GBM的精準(zhǔn)防治提供潛在的藥物靶點(diǎn)和干預(yù)策略。

在該研究中， 研究人員 通過(guò) 免疫共沉淀結(jié)合 質(zhì)譜 技術(shù) 篩選到與 SATB2 相互作用 的 去泛素化酶 USP10 和 E3 泛素連接酶 DTX3 L 。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn) USP10 和 DTX3L 兩者都 主要定位于 GBM 腫瘤內(nèi)的 GSCs 亞群 ，但是 USP10 的表達(dá)水平顯著高于 DTX3L 。 表型分析發(fā)現(xiàn) USP10 對(duì)于 GSCs 的自我更新 和 GBM 的生長(zhǎng) 至關(guān)重要， 而 DTX3L 可以抑制 GSCs 的自我更新 和腫瘤的生長(zhǎng)，證實(shí)兩者具有相反的功能。 隨后，研究人員通過(guò)大量的 生化 實(shí)驗(yàn) 在體內(nèi)外 明確了 U SP10 和 DTX3L 對(duì) SATB2 泛素化和穩(wěn)定性的調(diào)控 。 通過(guò)改變 USP10 和 DTX3L 的表達(dá)水平以及利用泛素化位點(diǎn)的突變， 研究人員 證明了 Lys 48 連接的多泛素化在 SATB2 的激活中起著關(guān)鍵 的 作用 。通過(guò)質(zhì)譜和定點(diǎn)突變， 研究 人員 確定了 SATB2 發(fā)生泛素化的特定賴(lài)氨酸 位點(diǎn) K266 ，并證實(shí) USP10 和 DTX3L 可以拮抗調(diào)控 SATB2 K266 位點(diǎn)的泛素化修飾控制其穩(wěn)定性 、 出入核 ，從而調(diào)控下游 FOXM1 基因的表達(dá) 。

此外， 研究 人員 還鑒定出 轉(zhuǎn)錄因子 YY2 在 GSCs 中富集，從而在轉(zhuǎn)錄水平上維持 USP10 在 GSCs 中 的高表達(dá)。 為了進(jìn)一步闡明該研究的轉(zhuǎn)化潛力，研究人員利用 USP10 的 小分子抑制劑 Wu-5 來(lái)抑制 USP10 的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn) Wu-5 處理可以顯著抑制 GSCs 的自我更新 并促進(jìn)其分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也顯示腹腔注射 Wu-5 后，小鼠顱內(nèi)的腫瘤明顯縮小， 而對(duì)小鼠 的體重沒(méi)有 顯著 影響。 證實(shí)該小分子抑制劑具有較好的療效和較小的副作用。

綜上所述， 該 研究 發(fā)現(xiàn) 去泛素化酶 USP10 和 E3 泛素連接酶 DTX3L 主要由 GSCs 表達(dá)， 通過(guò) 拮抗作用 調(diào)控 SATB2 K266 位點(diǎn)的 泛素化 水平、蛋白 穩(wěn)定性 和出入 核 ， 進(jìn)而 調(diào)控下游 基因 FOXM1 的表達(dá)以 驅(qū)動(dòng) GSCs 的自我更新 和 GBM 的 顱內(nèi) 生長(zhǎng) 。 利用 小分子藥物 Wu-5 靶向 抑制 USP10 , 可打破該穩(wěn)態(tài)平衡，誘導(dǎo) SATB2 降解， 從而 顯著抑制 GSCs 的功能和腫瘤生長(zhǎng) 。 因此，靶向 抑制 USP10 將可能成為潛在的 GBM 藥物開(kāi)發(fā)策略。

USP10 與 DTX3L 拮抗 調(diào)控 SATB2 穩(wěn)定性及 GSC s 自我更新的示意圖

華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院 、 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院 陶偉偉 教授 與 董志強(qiáng)教授為 該 論文的 共同通訊作者， 博士研究生 郭孟悅 為第一作者。 南京醫(yī)科大學(xué)汪秀星教授 ， 十堰市太和醫(yī)院秦軍教授，華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)院舒凱 教授、 張所軍 教授， 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院滿(mǎn)江紅研究員 ， 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)周文超研究員 ， 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)張敏教授、張曉妍教授、包文駘 副 教授，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院趙寧偉教授 ，克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心鮑仕登教授 等 也給予課題很多寶貴建議和幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67418-9

制版人：十一

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