南方醫科大學涂盈鋒教授《自然·通訊》：新型近紅外光驅動納米馬達微針貼片為痤瘡治療帶來新方案

痤瘡（俗稱“青春痘”）是一種常見的皮膚疾病，主要由厭氧的痤瘡丙酸桿菌引起。這種細菌會在毛囊內形成致密的生物膜，營造缺氧的微環境，不僅加劇炎癥，還嚴重阻礙常規抗生素及納米藥物的滲透，導致治療效果不佳，且抗生素濫用易引發耐藥性。因此，如何有效穿透生物膜屏障并改善病灶缺氧環境，成為痤瘡治療面臨的關鍵挑戰。

近日，南方醫科大學涂盈鋒教授、樊哲祥主治醫師和中山大學彭飛教授合作，開發出一種裝載近紅外光驅動納米馬達的微針貼片。該貼片能將自供氧納米馬達遞送至皮膚深處。在痤瘡的酸性生物膜環境中，納米馬達可緩慢釋放過氧化氫，并利用自身負載的二氧化錳將其催化為氧氣，從而緩解局部缺氧、抑制炎癥。更重要的是，在近紅外激光照射下，納米馬達的不對稱結構能產生熱泳運動，顯著增強其在生物膜中的擴散與穿透能力，協同光熱效應高效清除細菌生物膜，為痤瘡的主動治療提供了新策略。相關論文以“Near-infrared light-driven nanomotors-based microneedles for the active therapy of bacterial infected acne”為題，發表在

Nature Communications

研究團隊首先成功制備了這種新型納米馬達及其微針貼片。如圖1所示，研究人員以過氧化鋅納米顆粒為核心，通過界面能調控，使其表面被聚多巴胺不對稱包覆，再原位生長二氧化錳，最終形成具有不對稱結構的Z@P-M納米馬達。隨后，將納米馬達與透明質酸鈉溶液混合，倒入模具中經真空干燥，制成了負載納米馬達的微針貼片（Z@P-M MNs）。微針陣列排列規整，高度足以穿透角質層，抵達真皮層釋放有效成分。表征結果顯示，微針具備足夠的機械強度以穿透皮膚，并在潮濕環境中能快速溶解，釋放載藥。

圖1：Z@P-M MNs的制備及其對痤瘡的主動治療示意圖。 Z@P-M MNs溶解后，負載的Z@P-M納米馬達在真皮層快速釋放。不對稱生長的聚多巴胺吸收808納米近紅外光產生自熱泳，使得納米馬達能夠運動并促進其對致密細菌生物膜的穿透。釋放的Z@P-M納米馬達在酸性生物膜微環境中產生過量過氧化氫，并在二氧化錳催化下持續供氧，這不僅能緩解生物膜缺氧、減少炎癥，還能與光熱效應協同清除痤瘡丙酸桿菌生物膜，從而恢復痤瘡病灶中固有淋巴細胞的穩態。

圖2詳細展示了微針及納米馬達的形貌與結構特征。掃描電鏡及元素分布圖證實納米馬達均勻分布在微針中。透射電鏡下，可以清晰看到納米馬達的Janus（兩面神）不對稱結構，其中鋅元素集中在中心，碳、氮、錳元素則不對稱地包覆在外層。X射線衍射與X射線光電子能譜分析進一步驗證了過氧化鋅、聚多巴胺及二氧化錳的成功復合與穩定存在。納米馬達粒徑約240納米，在近紅外光照射前后保持良好的結構穩定性。

圖2：Z@P-M MNs的制備與表征。 (a) Z@P-M MNs的掃描電鏡圖像及能譜元素分布圖（比例尺=200微米）。(b) Z@P-M MNs的光學圖像（比例尺=1毫米）。(c) 含有不同濃度Z@P-M（過氧化鋅濃度=50-100微克/毫升）的透明質酸鈉微針貼片的機械性能測試。(d) Z, Z@PAA, Z@P, 及Z@P-M的透射電鏡圖像，以及Z@P-M相應的能譜元素分布圖（比例尺=100納米）。(e) Z, Z@P, 及Z@P-M的Zeta電位。(f) Z, Z@P, 及Z@P-M的粒徑分布。(g) Z, Z@P, 及Z@P-M的X射線衍射圖譜。(h) Z@P-M的Mn 2p和O 1s X射線光電子能譜。

納米馬達的功能驗證是研究的核心。圖3揭示了其優異的光熱性能與酸響應釋放特性。在808納米近紅外光照射下，Z@P-M納米馬達表現出顯著的光熱效應，溫度可升至45°C，且經過多次循環仍保持穩定。在模擬痤瘡生物膜的酸性環境中，過氧化鋅快速分解產生大量過氧化氫，隨后被二氧化錳高效催化生成氧氣，有效緩解了缺氧微環境。相較之下，在中性環境中釋放則平緩許多，體現了其智能響應性。

圖3：Z@P-M及Z@P-M MNs的光熱能力及酸響應釋放。 (a) PBS、Z、Z@P和Z@P-M在1 W/cm2 808納米近紅外光照射10分鐘下的紅外熱成像圖及(b)升溫曲線。(c) Z@P-M懸浮液在1 W/cm2 808納米近紅外光照射下的8次加熱/冷卻循環。(d) Z@P-M的光熱轉換效率。(e) 空白MNs和Z@P-M MNs在1 W/cm2 808納米近紅外光照射5分鐘下的紅外熱成像圖及(f)升溫曲線。(g) Z@P-M MNs在1 W/cm2 808納米近紅外光照射下的8次加熱/冷卻循環。(h) Z、Z@P和Z@P-M在pH 7.4和5.5條件下的過氧化氫釋放曲線。(i) Z、Z@P和Z@P-M在pH 7.4和5.5條件下的氧氣釋放曲線。

運動的納米馬達是穿透生物膜的關鍵。圖4的研究結果證實了這一點。在近紅外光驅動下，Z@P-M納米馬達產生了明顯的自熱泳運動，其運動速度和擴散能力隨激光功率增強而顯著提升。在模擬皮膚和成熟生物膜的實驗中，經近紅外光照射的Z@P-M納米馬達展現出更強的深層穿透能力，能有效抵達生物膜底部。抗菌實驗表明，裝載了Z@P-M納米馬達的微針貼片，在近紅外光輔助下，能通過光熱殺傷、增強滲透、產氧抑菌等多重協同作用，最有效地破壞痤瘡丙酸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生物膜結構，導致細菌DNA損傷，并顯著降低細菌存活率。

圖4：Z@P-M及Z@P-M MNs的增強擴散、穿透及抗生物膜效果。 (a) Z@P-M納米馬達在不同強度808納米近紅外光照射30秒下的運動軌跡及(b)速度統計。(c) 根據不同強度近紅外光照射下的軌跡計算的平均均方位移。(d) 豬皮膚經負載RhB標記的Z@P-M微針貼片處理并進行不同時間近紅外光照射后，不同深度（0-600微米）的熒光圖像。(e) 經RhB標記的Z@P-M和Z-M處理（有/無近紅外光照射）后，5-羧基熒光素二乙酸酯染色的痤瘡丙酸桿菌生物膜的共聚焦激光掃描顯微鏡圖像。(f) 生物膜截面0-20微米深度處RhB標記的Z@P-M和Z-M的熒光強度分析。(g) 不同處理后痤瘡丙酸桿菌生物膜的結晶紫染色照片及(h)生物量定量。(i) 不同處理后痤瘡丙酸桿菌生物膜結構的掃描電鏡圖像。(j) 不同處理后痤瘡丙酸桿菌菌落的代表性平板照片。(k) 不同處理后痤瘡丙酸桿菌的TUNEL熒光圖像及(l)熒光定量。

圖5的體外細胞實驗評估了該治療系統的生物相容性與治療潛力。在安全濃度下，Z@P-M納米馬達對多種皮膚細胞無明顯毒性。在劃痕實驗中，該體系釋放的鋅離子和氧氣能有效促進成纖維細胞的遷移，加速傷口愈合模擬過程。同時，它能有效降低缺氧誘導因子HIF-1α的表達，清除活性氧，并下調白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等關鍵促炎因子的基因表達，顯示出卓越的抗炎效果。

圖5：Z@P-M MNs的體外評價。 (a) 不同濃度Z@P-M處理后的細胞毒性。(b) 不同處理后NIH3T3細胞的活/死細胞染色。(c) 不同處理后NIH3T3細胞劃痕實驗圖像。(d) NIH3T3細胞的遷移率統計。(e) 不同處理后NIH3T3細胞的氧傳感探針染色。(f) 不同處理后NIH3T3細胞的HIF-1α免疫熒光染色。(g) 不同處理后NIH3T3細胞的活性氧熒光染色。(h) NIH3T3細胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的基因表達水平。

最終，研究人員在小鼠痤瘡模型中驗證了Z@P-M微針貼片的體內療效（圖6）。實驗顯示，與商用紅霉素藥膏或未加光照的對照組相比，經近紅外光照射的Z@P-M微針治療能更有效地減少病灶處的細菌負載，減輕皮膚組織炎癥細胞浸潤，促進毛囊結構恢復，并上調促進組織修復的CD31和抗炎因子IL-10的表達。尤為重要的是，該治療還能幫助恢復因細菌感染而被抑制的3型固有淋巴細胞（ILC3）的穩態，增加具有抗感染和組織修復功能的細胞因子IL-22的產生，從而從免疫調節層面促進痤瘡愈合。

圖6：Z@P-M MNs在體內的抗痤瘡能力及對ILCs抑制的緩解作用。 (a) 體內實驗示意圖。(b) 痤瘡丙酸桿菌感染的痤瘡病灶在不同處理過程中的外觀圖像。(c) 不同處理后皮膚組織中炎癥細胞數量統計。(d) 皮膚組織切片的H&E染色、IL-6、TNF-α、CD31及HIF-1α免疫組化或免疫熒光染色圖。(e) 不同處理后皮膚組織中RORγt和IL-22的免疫熒光染色圖。(f) RORγt?細胞及(g) IL-22?細胞的比例統計。

綜上所述，本研究開發的近紅外光驅動納米馬達微針系統，巧妙地將微針的高效透皮遞送、納米馬達的主動運動穿透、智能產氧緩解缺氧以及光熱殺菌等多種功能融為一體，為痤瘡這種與生物膜和缺氧微環境密切相關的疾病提供了一種高效、主動的治療新范式。盡管該體系展現出巨大的應用潛力，但作者也在討論中指出，其臨床轉化仍需進行長期的生物安全性、潛在致敏性及體內代謝清除等方面的深入評估。未來，通過監測治療前后皮膚微生物組的變化，將能更全面地理解該療法對皮膚微生態的調節作用，推動其向臨床應用邁進。