Cell Chem Biol |?納米抗體靶向腸道細(xì)菌毒素，為腸炎與腸癌治療開辟新路徑

產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ enterotoxigenic Bacteroides fragilis ， ETBF ）通過快速分泌脆弱擬桿菌腸毒素（ Bacteroides fragilis enterotoxin ， BFT ），誘導(dǎo)急性腹瀉、腸道炎癥、結(jié)直腸癌以及乳腺癌等疾病的發(fā)生。隨著細(xì)菌耐藥性加劇，傳統(tǒng)抗生素治療效果受限，研發(fā)靶向 BFT 的新型治療策略迫在眉睫。

近日，西安交通大學(xué)溫玉榮教授、鄭芳教授團(tuán)隊(duì)與布魯塞爾自由大學(xué)SergeMuyldermans團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Chemical Biology發(fā)表了題為Mechanistic diversity of Bacteroides fragilis toxins and neutralization with single domain antibody的研究成果。該研究系統(tǒng)揭示了三種亞型BFTs的差異致病機(jī)制，明確毒素作用靶點(diǎn)，并成功篩選獲得具有廣譜中和作用的單域重鏈抗體（納米抗體）Nb2.43，為ETBF相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療提供了全新解決方案。

破解亞型毒力差異：關(guān)鍵氨基酸決定致病差異

BFTs 存在三種亞型（ BFT-1 、 BFT-2 、 BFT-3 ），其中 BFT-2 毒性最強(qiáng)，但亞型間功能差異的分子機(jī)制長期未明。研究團(tuán)隊(duì)通過 X 射線晶體衍射技術(shù)解析了 BFT-1 和 BFT-2 的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)催化結(jié)構(gòu)域第 357 位氨基酸是毒力關(guān)鍵決定位點(diǎn)—— BFT-1 為谷氨酸、 BFT-2 為精氨酸、 BFT-3 為天冬酰胺。

BFT-2 中 Arg357 側(cè)鏈更長，底物結(jié)合口袋更具有柔性。點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，替換該位點(diǎn)氨基酸可直接改變毒素毒力，首次從分子層面闡明了 BFTs 亞型致病力差異的核心機(jī)制。

鎖定致病靶點(diǎn)：毒素直接切割 E-cadherin 的 EC4 結(jié)構(gòu)域

E-cadherin 是維持腸道上皮屏障完整性的關(guān)鍵分子，其功能破壞會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增加，引發(fā)炎癥和腫瘤。研究團(tuán)隊(duì)通過生化和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)， BFT 能直接酶切 E-cadherin 的 EC4 結(jié)構(gòu)域，明確建立了 ETBF 感染、上皮屏障破壞與炎癥之間的分子聯(lián)系。

研發(fā)強(qiáng)效中和抗體： Nb2.43 精準(zhǔn)靶向毒素催化中心

為突破耐藥困境，研究團(tuán)隊(duì)通過免疫羊駝，從免疫庫中篩選出能高效中和 BFT 毒性的納米抗體 Nb2.43 。晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn) Nb2.43 直接與 BFT 催化活性中心的鋅離子結(jié)合，從而阻斷 BFT 與底物 E-cadherin 結(jié)合。值得關(guān)注的是， Nb2.43 是首個(gè)靶向金屬蛋白酶催化活性中心的納米抗體，其獨(dú)特作用機(jī)制為其他金屬蛋白酶抑制劑藥物的研發(fā)提供了新思路。

該研究不僅闡明了 BFT 的致病分子機(jī)制，更成功開發(fā)出具有治療潛力的新型抗體藥物，為 ETBF 感染相關(guān)疾病的臨床干預(yù)開辟了新路徑，具有重要的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

西安交通大學(xué)溫玉榮教授、鄭芳教授與布魯塞爾自由大學(xué) Serge Muyldermans 教授為本文共同通訊作者，西安交通大學(xué)郭玉呈、歐陽震霖為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.12.009

制版人：十一

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