【OL】新型自由基Brook重排-Mannich反應(yīng)，模塊化制備1,2-氨基醇！

1,2 - 氨基醇結(jié)構(gòu)是多種天然產(chǎn)物、生物活性分子及藥物中的關(guān)鍵核心母核。傳統(tǒng)合成策略包括氨基酸還原、環(huán)氧化物與胺的親核開環(huán)、烯烴的氨羥化、α- 羥甲基酮的還原胺化以及有機金屬試劑與亞胺的親核加成等，這些方法雖具有一定適用性，但常需苛刻反應(yīng)條件（如強還原劑、高活性環(huán)氧化物、貴金屬催化劑），存在明顯局限性。近年來發(fā)展的替代策略（如自由基-自由基偶聯(lián)、α- 氨基自由基與醛的氮雜頻哪醇偶聯(lián)等）反應(yīng)條件更溫和，但仍依賴亞胺或特殊自由基前體的預(yù)先制備。

近期，蘭州大學張旭剛/許鵬飛團隊報道了一種無催化劑、光誘導(dǎo)的Brook重排-Mannich反應(yīng)實現(xiàn)1,2 - 氨基醇合成。漢茨希酯（HEH）與N-((三甲基硅基) 甲氧基) 鄰苯二甲酰亞胺之間形成的電子給體-受體（EDA）復(fù)合物經(jīng)光誘導(dǎo)生成 （三甲基硅基）甲氧基自由基，接著通過自由基Brook重排形成α- 羥甲基自由基。α-羥甲基自由基對原位生成的烷基亞胺離子的加成反應(yīng)生成1,2 - 氨基醇。【

Org. Lett.

反應(yīng)條件優(yōu)化

作者選取N-((三甲基硅基) 甲氧基) 鄰苯二甲酰亞胺 1、苯丙醛 2、二芐胺 3和漢茨希酯 4作為模型底物，對底物當量、溶劑、光源及反應(yīng)時間進行了系統(tǒng)優(yōu)化。

最優(yōu)反應(yīng)條件為：1.5 當量的底物 1、2、4，1.0 當量的底物 3，以六氟異丙醇（HFIP）為溶劑，在氮氣氛圍下用20 W 427 nmKessil 燈照射 16 小時，目標產(chǎn)物（TMS 脫保護后的 1,2 - 氨基醇 5）的 NMR 產(chǎn)率為71%，分離收率達66%。

光源方面:440 nm 和 456 nm 藍光光源的產(chǎn)率分別為 53% 和 37%，低于 427 nm；390 nm 照射下產(chǎn)率為 70%，與標準條件相當，但427 nm 仍為最優(yōu)選擇。

溶劑:HFIP是反應(yīng)必需的溶劑，甲醇（MeOH）或 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑時均未得到目標產(chǎn)物，推測 HFIP 不僅能提供穩(wěn)定亞胺離子的酸性環(huán)境，還可能參與產(chǎn)物中 O-TMS 鍵的斷裂。

光照是反應(yīng)不可或缺的條件，無光照時無目標產(chǎn)物生成；反應(yīng)需在氮氣氛圍下進行，空氣條件下僅檢測到痕量目標產(chǎn)物。

底物范圍

在最優(yōu)條件下，作者對胺類和醛類底物的適用范圍進行了全面考察。

胺類底物：除模板反應(yīng)中的未取代二芐胺外，4 - 甲氧基取代二芐胺可順利反應(yīng)，目標產(chǎn)物 6 獲得中等收率；N-甲基芐胺衍生物（苯環(huán)上含未取代、甲氧基、F、Cl、Br 取代基及 1 - 萘基）均具有良好耐受性，產(chǎn)物 7-11、14 的收率介于中等至良好水平；β- 氨基酸酯底物參與反應(yīng)時，產(chǎn)物 12 獲得良好收率；N - 乙基芐胺和 N - 甲基苯乙胺為底物時，產(chǎn)物 13、15 收率良好；藥物活性成分貝他斯汀可順利發(fā)生轉(zhuǎn)化，目標產(chǎn)物收率良好（16）。無環(huán)仲胺底物大多反應(yīng)效果優(yōu)異，產(chǎn)物 18、19、22 收率滿意；環(huán)狀仲胺則存在較強競爭反應(yīng)，目標產(chǎn)物收率較低（如 20），產(chǎn)物 21 收率良好；伯胺底物雖易在柱層析過程中分解，但金剛烷胺和美金剛為底物時，產(chǎn)物 23、24 仍獲得滿意收率。此外，該策略還成功應(yīng)用于復(fù)雜藥物片段的后期官能化，藥物衍生物 25-27 均以合成有用收率獲得目標產(chǎn)物。

醛類底物：支鏈和直鏈脂肪醛均能順利反應(yīng)，產(chǎn)物 28-34 收率中等至良好；烷基鏈含雙鍵的直鏈醛（35、36）、環(huán)脂肪醛（環(huán)戊烷甲醛、環(huán)己烷甲醛、1 - 金剛烷甲醛等，無論是否含高張力小環(huán)或含氮雜環(huán)）（37-43）、芳香醛（苯甲醛 44）以及石膽酸衍生醛（45）均具有良好耐受性，目標產(chǎn)物收率介于中等至良好水平。

放大實驗

放大實驗中，該反應(yīng)方案仍表現(xiàn)出良好的實用性，產(chǎn)物 21 的分離收率達75%；產(chǎn)物 5 經(jīng) Pd/C 催化氫化脫保護可轉(zhuǎn)化為無保護氨基醇 46，進一步拓展了該方法的合成應(yīng)用范圍。

反應(yīng)機理研究

自由基抑制實驗：加入 3.0 當量的自由基清除劑 2,2,6,6 - 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）后，模型反應(yīng)被完全抑制，HRMS 檢測到羥甲基自由基的 TEMPO 加合物，證實反應(yīng)具有自由基性質(zhì)。

光照控制實驗：黑暗條件下無目標產(chǎn)物生成，但還原胺化副產(chǎn)物的生成不受影響，結(jié)合自由基抑制實驗表明，HEH 可利用其還原能力直接還原體系中原位生成的亞胺離子；環(huán)丙烷甲醛參與反應(yīng)時得到非開環(huán)產(chǎn)物37，表明無 α- 氨基自由基形成，間接證實亞胺離子與HEH 之間未通過EDA 復(fù)合物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移。

UV/vis 吸收光譜顯示，HEH 與底物 1 的混合物出現(xiàn)明顯紅移，表明二者形成有色 EDA 復(fù)合物，且 HEH 可在藍光 LED 照射下吸收光子；NMR 滴定證實 HEH 與底物 1 之間存在弱相互作用；Job 法分析顯示最具吸收活性的物種化學計量比為 1:1；Benesi-Hildebrand 法測定該復(fù)合物的締合常數(shù) K_EDA=3.55 M?1；以 5,5 - 二甲基吡咯啉 N - 氧化物（DMPO）為自由基捕獲劑的電子順磁共振（EPR）實驗，進一步證實了 α- 羥甲基自由基的生成。

基于上述實驗結(jié)果及相關(guān) EDA 策略研究基礎(chǔ)，作者提出了合理的反應(yīng)機理：首先， HEH 與 N-((三甲基硅基) 甲氧基) 鄰苯二甲酰亞胺形成EDA 復(fù)合物 I；可見光照射下，復(fù)合物 I 發(fā)生分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移，生成二氫吡啶自由基陽離子、鄰苯二甲酰亞胺陰離子和(三甲基硅基) 甲氧基自由基 II；隨后，自由基 II發(fā)生自由基布魯克重排并脫除 TMS 保護基，形成穩(wěn)定的α- 羥甲基自由基 III；α- 羥甲基自由基 III 對原位生成的烷基亞胺離子進行親核加成，得到自由基陽離子 IV；二氫吡啶自由基陽離子通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）快速捕獲瞬態(tài)的氨基自由基陽離子 IV，形成銨鹽 V；最后，鄰苯二甲酰亞胺陰離子作為內(nèi)堿，使銨鹽 V 發(fā)生去質(zhì)子化，生成目標1,2 - 氨基醇產(chǎn)物。

作者提出了一種簡便的一鍋法、模塊化、通用合成1,2 - 氨基醇的方法。該方法的優(yōu)勢在于起始原料廉價且易于制備，多種胺類和醛類底物均有商業(yè)供應(yīng)。此 簡單的曼尼希型反應(yīng)自由基策略 ，在溫和條件下進行，無需光催化劑或額外添加劑。其在藥物分子后期衍生化中的應(yīng)用，進一步證明了該方法的工業(yè)轉(zhuǎn)化潛力。

參考資料：1,2-Amino Alcohols via Visible-Light-Mediated Mannich-Type Reaction Enabled by Brook Rearrangement；Ai-Lian Wang, Yi-Fan Yao, Xu-Gang Zhang,* and Peng-Fei Xu*；

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04773