斯坦福開發(fā)通用鼻噴疫苗，噴一次，管三月！挑戰(zhàn)230年疫苗學(xué)鐵律

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

自 1790 年愛德華·詹納（Edward Jenner）發(fā)明牛痘疫苗以來，“抗原特異性”便成了疫苗學(xué)的金科玉律。簡單來說，就是一種疫苗預(yù)防一種疾病，通過模仿特定病毒的部分特征——比如新冠病毒的刺突蛋白——來教導(dǎo)免疫系統(tǒng)識別敵人。

然而，當(dāng)病原體變異或新病毒出現(xiàn)時(shí)，傳統(tǒng)疫苗往往失效，這也是為什么每年都要接種新的新冠加強(qiáng)針和流感疫苗的原因。更嚴(yán)峻的是，呼吸道威脅并非單一存在，病毒、細(xì)菌感染與過敏性疾病常相互疊加，進(jìn)一步加劇防控難度。因此，開發(fā)一種針對多種病毒和細(xì)菌、具有廣泛保護(hù)性且臨床適用的疫苗，以增強(qiáng)大流行應(yīng)對能力并加強(qiáng)全球衛(wèi)生安全，成為疫苗學(xué)領(lǐng)域的重要課題。

近日，由斯坦福大學(xué)病理學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授巴利·普倫德蘭（Bali Pulendran）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表研究成果，他們開發(fā)出一種通用候選疫苗，小鼠實(shí)驗(yàn)表明該疫苗能夠預(yù)防多種呼吸道病毒、細(xì)菌甚至過敏原。與目前使用的任何疫苗不同，這種通過鼻內(nèi)給藥的新型疫苗能提供長達(dá)數(shù)月的廣泛保護(hù)。

普倫德蘭是全球知名免疫學(xué)家和疫苗專家，專注于先天免疫如何調(diào)控適應(yīng)性免疫，以及系統(tǒng)生物學(xué)在疫苗設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。他開創(chuàng)了“整合器官免疫”（integrated organ immunity）概念，正是這篇論文的核心機(jī)制。他領(lǐng)導(dǎo)過多項(xiàng) NIH 和蓋茨基金會(huì)資助的項(xiàng)目。

圖 | 巴利·普倫德蘭（來源：斯坦福大學(xué)官網(wǎng)）

為了彌補(bǔ)現(xiàn)有疫苗方案的局限性，普倫德蘭團(tuán)隊(duì)采取了完全不同的策略：疫苗不再模仿病原體，而是模仿免疫細(xì)胞在感染時(shí)相互交流的信號。這種新穎的策略整合了免疫系統(tǒng)的兩個(gè)分支：先天性免疫和適應(yīng)性免疫，創(chuàng)造了一個(gè)維持廣泛免疫反應(yīng)的反饋回路。

先天性免疫是生物體與生俱來的、立即啟動(dòng)的防御機(jī)制，是免疫系統(tǒng)的第一道防線，反應(yīng)速度迅速但持續(xù)時(shí)間短暫。適應(yīng)性免疫是后天接觸病原體后發(fā)展起來的高度特異性防御機(jī)制，是免疫系統(tǒng)的“精銳部隊(duì)”，其反應(yīng)速度較慢，但可維持?jǐn)?shù)年甚至終身。

長期以來有跡象表明，在某些情況下先天免疫可以持續(xù)更長時(shí)間。研究最深入的例子是卡介苗（BCG）結(jié)核病疫苗，每年有約 1 億新生兒接種該疫苗。流行病學(xué)和臨床研究表明，它可以降低由其他感染引起的嬰兒死亡率，這表明這種交叉保護(hù)作用可以持續(xù)數(shù)月。但這種現(xiàn)象并不穩(wěn)定，其機(jī)制也一直是個(gè)謎。

2023 年，普倫德蘭的團(tuán)隊(duì)在小鼠研究中闡明了這一機(jī)制。與其他疫苗一樣，結(jié)核病疫苗在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)了先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但不同尋常的是，其先天反應(yīng)持續(xù)了幾個(gè)月。

研究人員發(fā)現(xiàn)，作為適應(yīng)性反應(yīng)的一部分，被招募到肺部的 T 細(xì)胞正在向先天免疫細(xì)胞發(fā)送信號，以保持它們的活性?！澳切?T 細(xì)胞提供了關(guān)鍵信號來維持先天系統(tǒng)的激活。先天系統(tǒng)通常持續(xù)幾天或一周，但在這種情況下，它可以持續(xù)三個(gè)月?！逼諅惖绿m指出。

研究人員表明，只要先天反應(yīng)保持活躍，小鼠就能免受新冠病毒（SARS-CoV-2）和其他冠狀病毒的感染。他們確認(rèn) T 細(xì)胞發(fā)送的信號是激活先天免疫細(xì)胞上被稱為 Toll 樣受體（TLR）的病原體傳感受體的細(xì)胞因子。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在隨后兩年多時(shí)間里致力于開發(fā)包含 Toll 樣受體刺激物的疫苗。這種代號為 GLA-3M-052-LS+OVA 的新疫苗，采用“佐劑+抗原”的組合：佐劑 GLA-3M-052-LS 包含兩種強(qiáng)效的 Toll 樣受體（TLR4 和 TLR7/8）激動(dòng)劑，能同時(shí)激活呼吸道的先天免疫系統(tǒng)，讓免疫哨兵進(jìn)入 “警戒狀態(tài)”；抗原卵清蛋白（OVA）則用來誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶 T 細(xì)胞，讓免疫部隊(duì)學(xué)會(huì)識別異物并快速反應(yīng)，且該抗原無致病性，安全性更高。

在針對小鼠的實(shí)驗(yàn)中，這種通用疫苗展現(xiàn)出了前所未有的防護(hù)廣度與持久性。

僅需三到四劑鼻內(nèi)給藥，小鼠在長達(dá)至少三個(gè)月的時(shí)間里，能夠抵御包括 SARS-CoV-2 及其變異株、SARS 病毒以及多種蝙蝠來源的類 SARS 冠狀病毒（如 SCH014）的攻擊。接種疫苗的小鼠肺部病毒載量大幅下降，體重?fù)p失顯著減少，存活率達(dá)到 100%，且肺部炎癥與肺泡損傷程度明顯減輕。

（來源：上述論文）

除了病毒，對金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等常見且危險(xiǎn)的醫(yī)院獲得性感染細(xì)菌，疫苗同樣表現(xiàn)出持久防御力。實(shí)驗(yàn)顯示，接種后 3 個(gè)月，小鼠肺部細(xì)菌載量下降 5-10 倍，有效降低了細(xì)菌感染引發(fā)的組織損傷。

（來源：上述論文）

最令人驚喜的是，該疫苗還能通過調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制由屋塵螨（HDM）誘導(dǎo)的 Th2 型炎癥反應(yīng)，從而有效預(yù)防過敏性哮喘。接種疫苗的小鼠氣道嗜酸性粒細(xì)胞與 ILC2 細(xì)胞浸潤減少，Th2 細(xì)胞分泌的 IL4、IL5、IL13 等炎癥因子水平降低，血清 IgE 濃度下降，氣道保持暢通，未出現(xiàn)未接種組常見的粘液過度分泌現(xiàn)象，且這種保護(hù)效果持續(xù)至少三個(gè)月。

深入機(jī)制研究表明，疫苗的廣譜防護(hù)效應(yīng)源于其誘導(dǎo)的 “整合器官免疫”：一方面，疫苗激發(fā)產(chǎn)生的抗原特異性 CD4+ 和 CD8+ 組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRM）長期駐扎肺部，通過表觀遺傳重編程改造肺泡巨噬細(xì)胞（AMs），增強(qiáng)其抗原呈遞、吞噬病原體及抗病毒能力；另一方面，感染后肺部會(huì)快速形成三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），加速免疫細(xì)胞聚集與協(xié)同反應(yīng)，同時(shí)限制過度炎癥（如細(xì)胞因子風(fēng)暴），實(shí)現(xiàn)快速清除病原體以及減少組織損傷的雙重目標(biāo)。

目前，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃下一步推進(jìn)人類臨床試驗(yàn)：首先開展 I 期安全性試驗(yàn)，驗(yàn)證鼻內(nèi)給藥的耐受性與安全性；若進(jìn)展順利，將啟動(dòng)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，評估疫苗在人類中的防護(hù)效果。Pulendran 表示，基于小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，兩劑鼻噴霧劑有望在人類中提供有效保護(hù)，且鼻噴方式無需注射，依從性更高，尤其適合老人、兒童等易感人群。

在最理想的情況下，若資金與臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，這款通用呼吸道疫苗可能在 5-7 年內(nèi)問世。

Haibo Zhang et al, Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1260.

https://med.stanford.edu/pulendranlab.html