Cell?Metab綜述?|?樊嘉/季彤/孫云帆/張譽(yù)團(tuán)隊(duì)探討腫瘤微環(huán)境與宏環(huán)境下的神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

在生理及多種病理?xiàng)l件下，神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)精細(xì)的神經(jīng)環(huán)路和信號(hào)串?dāng)_，實(shí)現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官間的協(xié)調(diào)反應(yīng)，以瞬時(shí)或長(zhǎng)期適應(yīng)的方式維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤的密切交互作用日益受到關(guān)注，并催生了新興交叉領(lǐng)域—腫瘤神經(jīng)學(xué)（Cancer Neuroscience）。其中，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)互作，被證明在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2026年2月27日， 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、季彤教授、孫云帆教授及張譽(yù)博士合作在CellMetabolism上發(fā)表了題為Neuroimmunometabolic co-evolution in the tumor micro- and macroenvironment的長(zhǎng)篇綜述。系統(tǒng)總結(jié)了外周神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)控局部及系統(tǒng)性代謝、免疫反應(yīng)，介導(dǎo)外周腫瘤演進(jìn)與治療抵抗的機(jī)制；分析了當(dāng)前領(lǐng)域的主要不足并提出潛在解決思路；概述了具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的神經(jīng)代謝療法與神經(jīng)免疫療法。

腫瘤神經(jīng)學(xué)研究亟需建立神經(jīng)-免疫-代謝整體視角

神經(jīng)系統(tǒng)之所以能廣泛的影響多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗，并非僅依賴于神經(jīng)與腫瘤細(xì)胞之間的直接交互。機(jī)體穩(wěn)態(tài)依賴于神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)瞬時(shí)或長(zhǎng)期適應(yīng)的方式調(diào)控局部及系統(tǒng)性的代謝與免疫穩(wěn)態(tài)。腫瘤能夠打破這種神經(jīng)-免疫-代謝穩(wěn)態(tài)，并將其中有利于自身演進(jìn)的調(diào)控機(jī)制加以利用（詳見(jiàn)BioArt報(bào)道：；）【1,2】。因此，將神經(jīng)-免疫-代謝視作一個(gè)整體進(jìn)行研究具有必要性。

腫瘤微環(huán)境（TME）中的神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

在代謝層面，作者系統(tǒng)總結(jié)了在TME中，交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)與感覺(jué)神經(jīng)通過(guò)調(diào)控營(yíng)養(yǎng)供給以及TME各組分的糖、脂、氨基酸與線粒體代謝，從而影響腫瘤演進(jìn)的作用與機(jī)制。在免疫層面，作者梳理了各類(lèi)周?chē)窠?jīng)調(diào)控TME中不同免疫細(xì)胞亞群并進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)程的機(jī)制，尤其強(qiáng)調(diào)免疫細(xì)胞表面不同神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽受體亞型可能介導(dǎo)截然相反的生物學(xué)效應(yīng)。此外，作者借鑒多種非腫瘤疾病中神經(jīng)-免疫-代謝互作的研究成果，探討其在腫瘤背景下的潛在意義；同時(shí)比較了不同研究模型在解析神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)中的優(yōu)勢(shì)與局限，并提出了改良研究策略與技術(shù)路徑。

圖1. TME中的交感神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

圖2. TME中的副交感神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

圖3. TME中的感覺(jué)神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

腫瘤宏環(huán)境（TMaE）中的神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

在宏環(huán)境尺度上，神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)主要體現(xiàn)在腦體互作以及周?chē)窠?jīng)介導(dǎo)的跨器官調(diào)控兩個(gè)方面。前者涉及特定腦區(qū)通過(guò)調(diào)控機(jī)體系統(tǒng)性代謝-內(nèi)分泌反應(yīng)及免疫應(yīng)答，從而影響外周腫瘤演進(jìn)；后者則包括作者團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)的感覺(jué)神經(jīng)介導(dǎo)腫瘤原發(fā)灶與引流淋巴結(jié)之間的跨器官通訊及系統(tǒng)性免疫逃逸機(jī)制。作者進(jìn)一步指出，腦體互作所產(chǎn)生的系統(tǒng)性調(diào)控作用，可能貫穿于前述多種神經(jīng)調(diào)控腫瘤演進(jìn)的過(guò)程之中，并討論了該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向、亟待回答的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題以及所需突破的技術(shù)手段。

圖4. 腫瘤宏環(huán)境（TMaE）中的神經(jīng)-免疫-代謝協(xié)同演進(jìn)

臨床可轉(zhuǎn)化的神經(jīng)代謝療法與神經(jīng)免疫療法

最后，作者指出單純靶向神經(jīng)本身仍不足以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤治療，并討論了通過(guò)藥物阻斷或物理手段干預(yù)神經(jīng)及神經(jīng)源性信號(hào)，以增強(qiáng)現(xiàn)有臨床治療方案（如抗血管生成治療、免疫檢查點(diǎn)治療等）療效的可行性。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，臨床上不存在絕對(duì)“最佳”的治療方案，只有“最合適”的治療策略。基于患者腫瘤的神經(jīng)支配特征及其伴隨的系統(tǒng)性疾病背景，實(shí)施個(gè)體化治療選擇，方有可能最大程度發(fā)揮神經(jīng)代謝療法與神經(jīng)免疫療法的潛在療效。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、季彤教授、孫云帆教授及張譽(yù)博士為本文通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張譽(yù)博士、莊偉杰博士研究生及朱浩東博士研究生為本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00044-6

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhang, Y., Guo, Y., Liu, Z., Sun, Y., Yang, X., Chen, M., Feng, G., Lin, C., Wang, Y., Zhang, Z., et al. (2025). Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance.Cell188, 6754-6773.e6729. 10.1016/j.cell.2025.09.029.

2. Zhang, Y., Lin, C., Liu, Z., Sun, Y., Chen, M., Guo, Y., Liu, W., Zhang, C., Chen, W., Sun, J., et al. (2022). Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies.Cell Metab34. 10.1016/j.cmet.2022.10.012.

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