Science丨Etv3-調控樹突狀細胞成熟與耐受的關鍵特異性轉錄因子

撰文｜雪月

在外周穩態條件下，組織來源樹突狀細胞可發生一種不依賴感染信號的“穩態成熟”（homeostatic maturation），表現為CCR7上調并遷移至引流淋巴結，這類樹突狀細胞被稱之為遷移性樹突狀細胞（migratory DC,migDC）。該過程與外周免疫耐受相關，尤其涉及調節性T細胞（Treg）的維持。然而，調控樹突狀細胞成熟及其耐受功能的特異性轉錄因子仍不明確。

來自紐約大學的Boris Reizis團隊在Science上發表題為

Transcription factor Etv3 controls the tolerogenic function of dendritic cells

作者構建Etv3^GFP 報告小鼠系統以解析細胞類型特異性表達譜。結果顯示，Etv3信號在引流淋巴結的migDC（CCR7?、MHC II-hi 表型）中最強，而resident DC（組織駐留樹突狀細胞）與其他免疫細胞中顯著較低，提示Etv3是穩態遷移/成熟DC的特征性轉錄因子。在人群層面，ETV3 5′UTR區域SNP與SLE相關，且SLE患者來源的單核細胞誘導DC體系中，風險等位基因攜帶者的ETV3表達降低，為Etv3參與自身免疫易感提供了線索。

接下來作者在Etv3敲除小鼠中分析DC的情況。結果發現DC向CCR7配體的趨化遷移能力下降，并表現為CCR7表達降低；體內分析亦顯示，引流淋巴結中migDC亞群比例減少、migDC表面CCR7水平下降，提示Etv3對穩態遷移成熟程序具有必需作用。而Etv3缺失小鼠出現Treg擴增，但Treg關鍵穩態分子（如FoxP3、CD25）下降，伴隨STAT5信號受損、存活下降以及抑制功能減弱；隨著年齡增長，常規T細胞激活增強并出現多器官炎癥浸潤。該表型符合“數量代償但功能不足”的Treg穩態破壞特征。

通過骨髓嵌合實驗，作者證明：migDC遷移/成熟缺陷為DC內源性；T細胞與Treg異常主要為外源性，由Etv3缺失的DC環境所致。多組學與表型分析提示，Etv3缺失的migDC出現與穩態耐受不一致的轉錄/表面分子變化：包括共刺激相關基因（如Cd80/Cd86/Tnfsf4等）上調，以及膽固醇積累增加等特征。

在機制方面，作者重點關注Tnfsf4（編碼OX40L）：該分子通常在炎癥成熟背景上調，但在Etv3缺失的遷移cDC1/cDC2上出現異常激活。對幼齡敲除鼠進行抗OX40L阻斷后，可降低Treg異常擴增并提高FoxP3蛋白水平，同時降低Treg激活表型，提示OX40L是Etv3缺失后促發Treg不穩定的重要介導因素之一。

在咪喹莫特誘導的TLR7激活模型中，Etv3缺失小鼠出現更顯著的免疫異常與組織損傷，包括髓系細胞與TFH擴增、部分個體ANA陽性以及腎小球IgG沉積增強和腎臟病理改變，提示Etv3對限制TLR7相關自身免疫具有保護作用。

本文系統闡明轉錄抑制因子Etv3在migDC中的高表達及其對DC耐受功能的決定性作用，并將Etv3與系統性紅斑狼瘡遺傳風險聯系起來。Etv3在穩態遷移DC中高表達并作為關鍵轉錄抑制程序，維持CCR7依賴的migDC遷移與耐受表型；Etv3缺失導致migDC遷移受損、共刺激異常上調（包括OX40L軸），繼而引發Treg穩定性與抑制功能下降，推動常規T細胞激活和系統性炎癥，并加重TLR7驅動的狼瘡樣疾病表型。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads1246

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！