Science丨中樞神經系統髓鞘能夠承受損傷并實現動態重塑

撰文丨木蘭之枻

髓鞘是包裹于神經軸突外層的脂質結構，對神經系統的正常功能與高效運作至關重要，其功能異?？梢l多種人類疾病。在包括兒童期遺傳病及成人、老年人神經退行性疾病在內的多種疾病中，均可觀察到髓鞘損傷或缺失【1】。多項研究表明，在部分遺傳性腦白質營養不良及髓鞘脫失相關的動物模型與疾病狀態下，中樞神經系統髓鞘常呈現以髓鞘及其周圍區域腫脹為特征的嚴重損傷【2】。這提示脫髓鞘早期可能包含一個以髓鞘腫脹為表現的損傷階段，該階段或預示后續的髓鞘丟失。一般而言，髓鞘丟失會觸發髓鞘再生過程，即由新生少突膠質細胞或髓鞘丟失后幸存的少突膠質細胞形成新的髓鞘【3-5】。然而，當前領域尚不明確受損髓鞘是否能夠耐受損傷并進行修復，而非直接走向髓鞘丟失。如果髓鞘具備損傷耐受與動態重塑的能力，將為治療髓鞘損傷相關疾病提供新的思路。

近日，來自英國愛丁堡大學的David A. Lyons團隊在Science發表題為Myelin sheaths in the central nervous system can withstand damage and dynamically remodel的論文。文章基于斑馬魚與嚙齒動物脫髓鞘模型，結合活體成像等技術發現，髓鞘腫脹具有可逆性，能夠自發消退并促進髓鞘重塑。在脫髓鞘早期階段，神經元活動可加劇髓鞘損傷，而降低神經元活動則有助于減輕髓鞘腫脹。研究者在人類多發性硬化組織中進一步確認了髓鞘腫脹的可逆性與動態可塑性，為靶向干預相關疾病提供了新思路。

研究者首先通過電鏡在Myrf條件性敲除脫髓鞘小鼠模型（MyrfΔiPlp1）及兩種轉基因斑馬魚模型中觀察到，髓鞘腫脹是脫髓鞘早期、大量髓鞘缺失發生前的主要特征。之后研究者在EAE小鼠模型中進一步驗證了髓鞘腫脹在髓鞘損傷早期的普遍性。

為實時觀察髓鞘損傷在體內的早期動態，研究者選用轉基因斑馬魚Tg(mbp:mCherry-NTR)，通過甲硝唑（mtz）處理構建少突膠質細胞損傷模型，并行活體成像分析。結果顯示，甲硝唑處理1至2天后，斑馬魚髓鞘多個位點出現大量顯著的腫脹結構。共定位分析表明，此類髓鞘腫脹與軸突腫脹或神經元胞體異位髓鞘化無關。為更精細地解析髓鞘損傷演變過程，研究者在誘導損傷后4至7天內，對數十個熒光標記的少突膠質細胞進行了追蹤觀察。統計顯示，41%的細胞發生髓鞘缺失并最終退化；在存活細胞中，43%的髓鞘發生重塑，表現為腫脹完全消退或隨時間逐漸減小，其余存活細胞的髓鞘腫脹則保持穩定或進一步增大。長期追蹤觀察進一步證實，損傷誘導的髓鞘腫脹亦呈現消退趨勢。此外，在另一轉基因斑馬魚Tg(mbp:TRPV1-tagRFPt)中也觀察到相似的髓鞘腫脹消退與重塑現象。綜上，這些結果表明髓鞘具備一定程度的可塑性，能夠承受由少突膠質細胞損傷引發的腫脹，并隨時間推移實現消退。

細胞和組織的腫脹通常與離子及溶質穩態失衡密切相關。近期研究表明，少突膠質細胞在軸突-髓鞘界面調控離子、神經遞質及代謝穩態中發揮著關鍵作用。為探討神經元活動對早期髓鞘病變的影響，本研究采用mtz誘導的轉基因斑馬魚Tg(mbp:mCherry-NTR)脫髓鞘模型，在持續刺激游動24小時的條件下，發現增強游泳顯著加劇了髓鞘腫脹。使用低劑量GABA-A受體拮抗劑戊四氮增強斑馬魚游泳活動，同樣可加重髓鞘腫脹。此外，通過光遺傳學手段特異性激活神經元，亦可在脫髓鞘早期階段加劇髓鞘腫脹。

前期研究顯示，在NKCC1b基因敲除斑馬魚的外周神經系統中，抑制鈉通道可有效預防髓鞘腫脹。本研究發現，在上述斑馬魚脫髓鞘模型中，應用電壓門控鈉通道激動劑藜蘆定可顯著加劇髓鞘結構紊亂和腫脹，并誘導相關細胞死亡。與此相對的是，苯妥英，一種可阻斷持續性鈉電流且已在多發性硬化臨床前模型及視神經炎患者中顯示出神經保護作用的化合物，則可可顯著減輕斑馬魚模型的髓鞘腫脹并抑制相關細胞死亡。此外，在小鼠皮層器官型切片離體培養模型中，注射溶血卵磷脂誘導脫髓鞘后，同樣觀察到了可逆性髓鞘腫脹；而使用高選擇性電壓門控鈉通道阻斷劑河豚毒素處理，則可有效抑制該腫脹過程。

最后，研究者在多發性硬化患者樣本中進一步探究了髓鞘腫脹是否存在動態重塑特征。他們制備了多發性硬化患者尸檢胼胝體切片，并利用延時三次諧波成像（THG）顯微鏡，在2小時內對三個獨立樣本中的髓鞘腫脹動態進行追蹤觀察。結果顯示，其中33%的髓鞘腫脹呈現縮小趨勢，部分甚至完全消退。此外，通過對患者組織進行染色分析，研究者觀察到與斑馬魚和嚙齒動物模型中相似的髓鞘腫脹現象。量化分析進一步指出，該類腫脹最常見于活動性和慢性活動性病變的病變周圍區域，提示髓鞘腫脹可能代表了多發性硬化中具有重塑潛力的活動性脫髓鞘早期階段，因而或可作為預防髓鞘丟失的潛在干預靶點。

總體而言，本研究通過斑馬魚與嚙齒動物的脫髓鞘模型，并結合多發性硬化癥患者樣本，驗證了髓鞘在損傷早期發生動態腫脹的普遍性與保守性。研究進一步揭示，髓鞘腫脹具備可逆性與動態可塑性，并明確神經元活動是加劇髓鞘損傷的關鍵風險因素，而抑制神經元電活動可顯著緩解髓鞘腫脹。上述發現為髓鞘損傷的治療提供了新的干預思路與潛在契機。

同期Science配發了斯坦福大學/HHMI研究員Michelle Monje團隊撰寫的專題評論“Rest to Repair”，高度評價了該成果的突破性進展。評論特別指出：本研究發現在髓鞘丟失前會先經歷早期腫脹階段，且受損的髓鞘腫脹仍能持續存在，并可通過動態重塑來防止其丟失。

DOI: 10.1126/science.adr4661

DOI: 10.1126/science.aef0057

制版人： 十一

參考文獻

1. H. Lassmann, W. Brück, C. Lucchinetti, Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: Implications for diagnosis and therapy.Trends Mol. Med.7, 115–121 (2001).

2. M. S. van der Knaap, I. Boor, R. Estévez, Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: Chronic white matter oedema due to a defect in brain ion and water homoeostasis.Lancet Neurol.11, 973–985 (2012).

3. A. Mezydlo et al., Remyelination by surviving oligodendrocytes is inefficient in the inflamed mammalian cortex.Neuron111, 1748–1759.e8 (2023).

4. S. A. Neely et al., New oligodendrocytes exhibit more abundant and accurate myelin regeneration than those that survive demyelination.Nat. Neurosci.25, 415–420 (2022).

5. C. M. Bacmeister et al., Motor learning promotes remyelination via new and surviving oligodendrocytes.Nat. Neurosci.23, 819–831 (2020).

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