Nat Cancer?|?缺氧響應型CEA-CAR T：腹腔/靜脈雙路徑重構實體瘤CAR-T治療策略

嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法在血液腫瘤領域成果顯著，但實體瘤中的療效仍然有限。這一差距在很大程度上歸因于腫瘤微環境的免疫抑制與缺氧造成的代謝障礙，損害T細胞的功能和持久性，這些挑戰在腹膜轉移癌中更加凸顯。因此，迫切需要創新策略來打破瓶頸。

2026年2月27日，浙江大學醫學院附屬第一醫院 方維佳 教授團隊與重慶精準生物技術有限公司 錢程 教授、 楊智 研究員等合作在 Nature Cancer 期刊在線發表了題為 Hypoxia-responsive CEA-targeted CAR T cells in CEA-positive solid tumors through intraperitoneal or intravenous infusion: a phase 1 trial 的文章。該研究首次在人體中評估了一種低氧響應型CEA 靶向CAR-T細胞（PC13）治療晚期CEA陽性實體瘤的安全性與初步療效，研究共納入43例多線治療失敗的患者，其中46.5%接受過四線及以上治療，均為微衛星穩定型（MSS）。根據主要轉移部位，患者分別接受腹腔（I.P.）或靜脈（I.V.）輸注，從而創新性的在同一研究框架下展示不同遞送路徑的臨床效果，為攻克實體瘤提供了新的工程化思路與給藥策略。

解鎖CAR-T實體瘤治療的“雙重密碼”

CEA（癌胚抗原）在結直腸癌、胃癌等多種實體瘤中高表達，是CAR-T治療的理想靶點。然而，早期臨床探索顯示，傳統CEA CAR-T面臨擴增差、持久性有限且療效不佳的挑戰。為破解這一僵局，研究團隊進行了兩大核心改進。

首先是引入 缺 氧響應元件 。研究團隊設計的PC13 CAR-T細胞，通過使用缺氧響應元件組成的啟動子驅動CAR基因的表達，使CAR表達受HIF-1α調控。在正常氧環境下，CAR-T細胞中的HIF-1α蛋白不穩定迅速降解，CAR表達被抑制；而在實體瘤低氧微環境中，HIF-1α穩定并激活CAR表達，從而增強腫瘤局部殺傷功能（CAR-T細胞在體循環期間維持靜止狀態，而在腫瘤缺氧部位觸發激活）。這種設計旨在減少對正常組織的“脫靶”毒性，同時降低T細胞在抵達腫瘤組織前的過度活化及耗竭。

其次是采用 腹腔局部給藥 。腹膜轉移是多種實體腫瘤的治療難題，團隊采用腹腔輸注，讓CAR-T細胞直接灌注入腹腔，突破血液-腹膜屏障，第一時間接觸，活化并殺傷腹腔內的轉移灶。更重要的是，研究提示這些局部激活的細胞可通過淋巴或血液循環再進入全身，發揮“局部打擊、全身響應”的效應。

安全性方面：整體安全可控

本研究達到了預設的安全性終點。共有76.7%患者（33/43）在治療過程中發生輕度1–2級細胞因子釋放綜合征（CRS）（腹腔組70.6% 12/17，靜脈組80.8% 21/26），未觀察到≥3級CRS或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），亦無治療相關死亡。

在特定不良事件方面，腹瀉與免疫相關肺炎值得關注。其中腹腔組3級腹瀉發生率為35.3%（6/17），病理顯示結腸存在CD3 ? T細胞浸潤，但未檢測到CAR陽性細胞。研究者推測該現象更可能是腹腔局部免疫激活招募了旁觀者T細胞所致的“誤傷”，而非CAR-T的直接“脫靶”攻擊。所有患者經支持治療后癥狀均好轉。免疫性肺炎見于靜脈組（4/26），CT顯示圍繞肺轉移灶的滲出病變，可自行好轉，考慮免疫細胞浸潤可能。

有效性方面：有明確的生存獲益，特征人群表現亮眼

1. 總體療效表現 良好 ，腹腔組優勢突出，靜脈組展現控制力

在腹腔輸注組（n=17）中，疾病控制率（DCR）為82.4%，客觀緩解率（ORR）為23.5%。中位無進展生存期（mPFS）為3.3個月，中位總生存期（mOS）達到16.2個月。中位緩解持續時間（DOR）為5.2個月。

其中，1例患者靶病灶最大縮小幅度達到75.98%，無進展生存期達9.2個月；另有1例部分緩解持續超過13.8個月（未進展）。PR患者的mPFS達到6.3個月。

靜脈輸注組（n=26）的ORR為8.0%，mPFS為3.1個月，mOS為9.1個月。盡管總體緩解率較低，但仍顯示一定疾病控制能力。

2. 腹膜轉移人群的局部優勢

在腹腔組中具有可測量腹膜病灶的11例患者中，所有患者均出現腹膜轉移灶縮小。部分患者同時觀察到肝或肺轉移灶縮小。 腹腔給藥實現了100%腹膜病灶縮小的現象，是本研究觀察到的重要臨床現象， 這一結果提示局部輸注不僅增強區域內免疫激活，還可能誘導一定程度的系統性抗腫瘤效應，有力提示“ 局部治療、全身響應 ”的理念。

3. 高CEA表達亞組的顯著獲益

探索性亞組分析顯示，CEA IHC表達≥90%的患者獲益更為顯著。在腹腔組中，CEA高表達且伴腹膜轉移患者的ORR達到57.1%；在靜脈組中，CEA高表達且無肝轉移患者的ORR達到40.0%。同時，CEA高表達患者的PFS與OS均優于低表達患者。 抗原密度與轉移器官特點可能構成本研究CAR-T療效的重要預測因素。

此外，在以MSS結直腸癌為主的人群中獲得上述結果，具有一定免疫治療背景下的參考價值。

4. CAR擴增動力學與預后關聯

研究還觀察到CAR基因拷貝數擴增水平（AUC ? – ?? d及Cmax）與PFS延長呈正相關趨勢。在腹腔組中，高擴增人群的mPFS達到8.4個月。 該現象提示體內擴增與持久性可能成為預測療效的重要生物標志物。

展望：CAR-T攻克實體瘤的“組合拳”時代

這項研究不僅驗證了缺氧響應型CAR-T設計的臨床可行性，更首次在人體中系統同時展示了腹腔與靜脈兩種給藥途徑，顯示出頗具潛力的療效信號，尤其是在高CEA表達、腹膜轉移亞組。其次，門控策略從概念走向臨床數據，通過低氧響應型 CAR 為“條件激活/可控 CAR”家族提供了在實體瘤患者中應用的安全性與療效證據。本研究標志著CAR-T療法正從單一的“強力攻擊”向“智能調控 + 精準遞送”的組合模式演進，為晚期復發難治實體瘤患者提供了新選擇。

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01124-3

制版人： 十一

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