Nat Chem Biol |?蘇曉磊團隊解析細胞外通訊的化學密碼——糖與代謝小分子如何構建活性信號顆粒

長久以來，細胞內 凝聚體 （如核仁、應激顆粒等）的形成與功能吸引了大量研究。它們通過蛋白質或蛋白質/RNA之間的相分離自發組裝，是細胞區室化調控的重要方式。然而，這種通過相分離形成的凝聚結構，是否也存在于細胞之外，并同樣執行重要生物學功能？近日， 這一問題在免疫細胞通訊的經典模型—— mast cell ( 肥大細胞 或碩粒細胞） 胞外顆粒中得到了 一種 的解答。

Mast cell 在過敏、感染及組織穩態中扮演關鍵角色。它們激活后，不僅釋放可溶性介質， 也 會分泌一類穩定且無膜的“顆粒殘體”，即 mast cell extracellular granule （ MCEG ） 。 這些顆粒能夠進入循環系統，遠程調控免疫反應。過去普遍認為，MCEG是 依賴 糖胺聚糖 為基質 形成的 一類 惰性儲存結構 ，用以在細胞間運輸各類蛋白酶和細胞因子 。

2026年2月27日，耶魯大學蘇曉磊團隊與合作者發表在Nature Chemcial Biology上發表了文章Mast cell extracellular granules are bioactive condensates assembled by heparin and polyamine，改寫了這一認知。他們發現， MCEG實質上是一種由多胺（如精胺 spermine ）與糖胺聚糖（如肝素 heparin ）自發組裝而成的功能性生物分子凝聚體 。這是首次在實驗上證實，代謝小分子與多糖可以直接驅動相分離，形成結構穩定的細胞外無膜結構，從而將凝聚體的化學基礎從“蛋白質中心”拓展至更廣泛的小分子代謝物與糖類。

這一發現改變了幾個層面的理解：

1. 新的組裝機制 ：MCEG的組裝不依賴傳統的蛋白質-蛋白質相互作用，而是依賴于帶正電的多胺與帶負電的肝素之間的 靜電作用 。 該文實驗表明， 抑制細胞內多胺合成，會特異性阻斷MCEGs的形成及其內容物（如蛋白酶、TNFα）的存儲，但不影響可溶性介質的分泌，證明多胺是顆粒組裝的決定性因素。

2. 獨特的顆粒內微環境 ：研究進一步揭示，這些肝素-精胺凝聚體在生理緩沖液中能自發形成并維持一個 與細胞外液截然不同的化學微環境 ：其內部pH值更高（約8.4，呈堿性），并且顯著富集鈣、鋅等二價陽離子。

3. 微環境 增強蛋白酶 活 性 ：顆粒內主要的蛋白酶CPA3在凝聚體內部的活性遠高于其可溶性狀態。 這種活性提升可直接歸因于內部的堿性條件和富集的金屬離子 。這表明MCEGs并非被動的“儲物囊”，而是具備 主動調節其內容物功能的“催化微反應器” 。

4. 重塑細胞因子信號輸出 ：以重要的炎性細胞因子TNFα為例，研究展示了“遞送形式”如何決定“信號強度”。當TNFα被包裹在肝素-精胺凝聚體中遞送至血管內皮細胞時，相較于可溶性TNFα，其在細胞表面的 滯留時間顯著延長，并能引發更強、更持續的激活反應 （如ICAM-1上調）。

總結與展望

這項研究在多個維度 跟新了當前對于生物凝聚體的認知 ：

• 空間上 ，它將功能性生物分子凝聚體的存在，從細胞內明確拓展至細胞外空間。

• 化學上 ，它確立了 糖-代謝物相互作用 作為驅動生物分子相分離與凝聚體組裝的一條全新且可能通用的化學原理。

• 功能上 ，它證明凝聚體可通過構建特異性微環境， 主動增強甚至重塑其“貨物”的生化與生物學活性 ，從而將簡單的信號分子遞送，升級為一個受調控的“信號處理與放大平臺”。

該工作不僅為理解肥大細胞在免疫與炎癥中的遠程調控機制提供了全新框架，也為探索其他細胞類型（如血小板、神經元等）是否利用類似機制進行細胞外組織與通訊開辟了道路。它提示我們，在細胞間對話中，信息的效力不僅取決于“信使”（介質分子）本身，更取決于承載它的那個具有特定化學屬性的“信號 載體 ”（凝聚體）。

細胞外凝聚體的研究 方興未艾 。北京化工大學羅施中教授團隊 報道 ，硫酸乙酰肝素可與堿性成纖維細胞生長因子bFGF及趨化因子CCL5發生相分離， 并調節相應功能 。這 些 成果進一步印證了糖胺聚糖在胞外空間中廣泛參與生物分子區隔化的潛力。隨著相分離研究范式的拓展與細胞外空間化學環境特殊性被逐步揭示，相信將有更多類型的細胞外凝聚體在生理與病理過程中被發現，從而深化我們對細胞間通訊與免疫調控機制的理解，并可能為相關疾病的干預提供全新靶點。

耶魯大學蘇曉磊教授課題組的熊伊韋博士領銜該項工作。這項研究得到了華盛頓大學-圣路易斯Rohit Pappu組的大力支持。蘇曉磊教授課題組現招募博士后，研究方向為凝聚體的免疫功能和免疫細胞療法。有興趣者可參見實驗室網頁 www.sulab.net 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02165-6

制版人： 十一

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