芮云峰教授團隊糖尿病肌腱再生修復領域最新研究成果發表

近日，東南大學附屬中大醫院創傷骨科芮云峰教授團隊聯合東南大學醫學院張薇教授團隊在糖尿病肌腱損傷修復領域取得突破，原創性研究ROS-responsive Ganoderma lucidum polysaccharide nanocomposite targeting prosenescent oxidative stress niche for structural and functional diabetic tendon regeneration被《Journal of Nanobiotechnology》（IF=12.6，中科院1區）正式接收并在線發表。這項工作首次探討了糖尿病氧化應激微環境加速肌腱干細胞（TSPCs）衰老的機制并開發出活性氧（ROS）響應的靈芝多糖（GLPs）納米復合水凝膠靶向干預系統（GZPT），為疾病防治提供了全新靶點與思路。

東南大學醫學院高宇澄、王昊博士研究生和盛仁旺碩士研究生為該論文共同第一作者，芮云峰教授和張薇教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金面上項目及瑞華慈善基金等資助。

糖尿病患者的肌腱損傷發生率是健康人群的3倍，且術后再斷裂率高達23.3%至46.3%，這一臨床難題長期困擾著骨科領域。現有治療手段多以緩解癥狀為主，難以實現肌腱的結構與功能重建。該研究直指問題核心——糖尿病微環境中TSPCs的衰老及其功能障礙。

研究示意圖

研究團隊首先通過構建Ⅱ型糖尿病大鼠模型，發現源自糖尿病大鼠跟腱的肌腱干/祖細胞（dTSPCs）表現出顯著的加速衰老表型。通過轉錄組測序和分子生物學實驗，研究者揭示了其深層機制：Ras/MAPK信號軸的異常激活，導致線粒體功能障礙和ROS過度產生，從而驅動了dTSPCs的衰老與功能喪失。受損的dTSPCs不僅增殖、遷移能力下降，成肌腱分化能力減弱并向成骨分化傾斜，增加了異位骨化的風險。

基于這一核心機制發現，研究團隊創新性地設計了一種ROS響應性納米復合水凝膠系統GZPT。該系統以Ras/MAPK軸抑制劑GLPs為核心藥物，利用ZIF-8納米顆粒進行封裝，并進一步包載于PVA-TSPBA水凝膠中。這一設計利用ZIF-8在酸性微環境中的響應性釋放特性和TSPBA在ROS環境中的氧化裂解特性，實現了在糖尿病肌腱高氧化應激損傷部位的精準持續給藥。

該研究的亮點主要體現在以下三個方面：一是精準靶向細胞衰老信號。體外實驗證實，GZPT能有效抑制鈣離子內流，進而阻斷Ras/MAPK軸的異常激活，顯著減輕線粒體功能障礙和ROS過度產生。經GZPT處理的dTSPCs衰老標志物表達下降，細胞功能均得到明顯改善。二是酸性及ROS雙響應遞送系統的構建。研究團隊通過系統優化篩選出GZPT配方，使其具有適宜的親水性、良好的力學性能、較高的溶脹率和優異的ROS/酸性環境響應控釋能力。三是體內再生療效的全面驗證。在Ⅱ型糖尿病大鼠跟腱缺損模型中，GZPT治療組展現出顯著的促組織修復和抗異位骨化療效。更為關鍵的是，GZPT治療組大鼠的步長、擺動速度等多項功能學參數顯著改善，從功能層面證實了再生肌腱的質量。此外，GZPT能顯著降低損傷部位氧化損傷標志物和衰老標志物的表達，表明其通過靶向“促衰老氧化應激微環境”發揮治療作用。

該研究不僅闡明了糖尿病肌腱損傷難愈的細胞和分子機制——即TSPCs在氧化應激微環境中的加速衰老，還針對性地開發了一種智能遞送系統GZPT。該系統通過精準調控靈芝多糖的釋放，靶向Ca2?/Ras/MAPK信號軸，有效逆轉了細胞衰老，改善了細胞功能，最終實現了糖尿病肌腱的結構與功能再生。這一策略為糖尿病肌腱損傷的臨床治療提供了極具前景的新思路和新靶點。（編輯劉敏 校對王倩 編審程守勤）