上海
實體瘤治療一直是 CAR-T 細胞療法面臨的最大挑戰(zhàn)，其中特異性靶點的選擇是決定療效成敗的關鍵【1，2】。 KRAS G12V 突變作為重要的腫瘤驅動基因，在胰腺癌、結直腸癌、肺癌及卵巢癌等多種實體瘤中廣泛存在。然而，由于 KRAS G12V 定位于細胞內(nèi)，且其獨特的分子結構難以被小分子藥物靶向，長期以來缺乏有效的治療手段【3-9】。 研究證明 KRAS G12V 突變產(chǎn)生的異常多肽可通過 HLA 分子以 pHLA 復合物形式呈遞至腫瘤細胞表面，進而被 T 細胞受體（ TCR ）識別，這為開發(fā)靶向 KRAS G12V 的 TCR-T 或 CAR-T 療法提供了新思路。目前，國際上針對該靶點的細胞療法多選用 HLA-A*11:01 作為限制性分子【10-12】，但該等位基因在中國等亞洲人群中分布較廣，而在歐美人群中占比偏低。相比之下， HLA-A*02:01 在全球各個人種中均具有較高分布頻率 ，尤其在歐美人群中 占比較 高。因此，開發(fā)針對 KRAS G12V /HLA-A*02:01 靶點的細胞藥物，將為全球更廣泛的腫瘤患者群體帶來新的治療希望。
2026 年 2 月 20 日，皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院（ 弋 磯山醫(yī)院） 徐振宇 課題組聯(lián)合深圳大學醫(yī)學部 / 卡爾 森國際 腫瘤中心 付利 課題組，在 Science Advances 發(fā)表題為
KRAS
G12V
/HLA-A*02:01-targeted chimeric antigen receptor T cells exhibit potent preclinical activity against solid tumors的研究論文。該研究利用高容量噬菌體抗體展示庫技術，成功篩選出特異性識別KRASG12V/HLA-A*02:01的高親和力全人源單鏈抗體，并據(jù)此設計構建了第二代CAR-T細胞（B9 CAR-T。體內(nèi) 、 外實驗證實， B9 CAR-T 能夠特異性清除表達 KRAS G12V /HLA-A*02:01 的多種來源腫瘤細胞（圖1，同時在多種模型中展現(xiàn)出良好的安全性特征，為后續(xù)臨床試驗奠定了堅實基礎。
圖 1 針對 KRAS G12V /HLA-A*02:01 靶點 CAR-T 研發(fā)與驗證流程示意圖
1. 體外與類器官模型驗證特異性殺傷
研究團隊采用自建高容量噬菌體抗體展示庫，篩選獲得高親和力識別 KRAS G12V /HLA-A*02:01 復合物的全人源單鏈抗體，并據(jù)此設計構建二代 CAR-T 。構建得到的 B9 CAR-T 在體外可特異性殺傷表達 KRAS G12V /HLA-A*02:01 的腫瘤細胞，并在患者來源腫瘤類器官（ PDO ）模型中同樣表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
2. 多種動物模型證實體內(nèi)療效
在動物實驗方面， B9 CAR-T 在皮下胰腺導管腺癌（ PDAC ）異種移植瘤模型中有效控制腫瘤生長；同時在轉移模型及腹膜轉移模型中也顯示出良好的抑瘤效果和生存獲益。
3. 多層級安全性評估
安全性是實體瘤 CAR-T 臨床轉化的關鍵門檻。研究團隊在攜帶人源 HLA-A*02:01 的轉基因免疫缺陷小鼠（ NCG-HLA-A2.1 ）中對 B9 CAR-T 進行體內(nèi)毒性評估，未見體重下降或明顯器官病理學損傷；外周血常規(guī)亦未觀察到統(tǒng)計學顯著異常。
進一步地，在免疫健全的 C57BL/6 小鼠模型中（胰腺癌細胞 工程化共表達 KRAS G12V 與人源 HLA-A*02:01 ）， B9 CAR-T 不僅顯著抑制腫瘤生長并延長生存 時間 ，同時未見嚴重細胞因子釋放綜合征（ CRS ）及主要臟器損傷，提示其具備較 佳 的 " 有效性 - 安全性 " 平衡。
研究團隊指出，多層級臨床前評估（包括體外特異性篩選與體內(nèi)模型驗證）共同支持 B9 CAR-T 在臨床前階段具有可接受的安全性；但任何臨床前模型均不能替代人體終驗證，后續(xù)仍需在更全面的人體蛋白組交叉反應篩查以及臨床研究中進一步確認。
綜上，該研究為"新抗原-MHC復合物"這一高特異性靶點的CAR-T開發(fā)提供了可復制的技術路線，也為KRASG12V/HLA-A*02:01陽性患者人群的臨床轉化探索奠定了基礎，并為未來開展個體化、多靶點的實體瘤細胞治療提供了重要參考。
皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院（ 弋 磯山醫(yī)院）邵慧敏、徐飛為論文的共同第一作者。 皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 徐振宇教授和 深圳大學 醫(yī)學部 ? / 卡爾 森國際 腫瘤中心 付利教授為 論 文的共同通訊作者 。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea2511.
制版人： 十一
參考文獻
1. S. Ma, X. Li, X. Wang, L. Cheng, Z. Li, C. Zhang, Z. Ye, Q. Qian, Current progress in CAR-T cell therapy for solid tumors.Int. J. Biol. Sci.15 , 2548-2560 (2019).
2. A. J. Hou, L. C. Chen, Y. Y. Chen, Navigating CAR-T cells through the solid-tumour microenvironment.Nat.Rev.Drug.Discov.20 , 531-550 (2021).
3. Q. J. Wang, Z . Yu, K . Griffith, K . Hanada, N . P . Restif o , J . C . Yang , Identification of T-cell r eceptors t argeting KRAS- m utated h uman t umors.Cancer.Immunol.Res. 4 , 204-214 (2016).
4. P. Tomasini, P. Walia, C. Labbe, K. Jao, N. B. Leighl, Targeting the KRAS p athway in n on- s mall c ell l ung c ancer.Oncologist21 , 1450-1460 (2016).
5. H. Yan, R . Talty, A . Jain, Y . Ca i , J . Zheng, X . Shen, E . Muca, P . B . Paty, M . W . Bosenberg, S . A . Khan, C . H . Johnson , Discovery of decreased ferroptosis in male colorectal cancer patients with KRAS mutations.Redox.Bio.62 , 102699 (2023).
6. X. L iu , X . Liu, Y . Du, D . Zou, C . Tian, Y. Li, X . Lan, C . J . David, Q . Sun, M. Chen , Aberrant accumulation of k ras-dependent pervasive transcripts during tumor progression renders cancer cells dependent on PAF1 expression.Cel.Rep.42 , 112979 (2023).
7. O. Fial, T . Buchler, B . Mohelnikova-Duchonova, B . Melichar, V . M . Matejka, L . Holubec, J . Kulhankova, Z . Bortlicek, M . Bartouskova, V . Liska, O . Topolcan, M . Sedivcova, J . Finek , G12V and G12A KRAS mutations are associated with poor outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with bevacizumab.Tumour.Biol.37 , 6823-6830 (2015).
8. T. Hayama, Y . Hashiguchi, K . Okamoto, Y . Okada, K . Ono, R . Shimada, T . Ozawa, T . Toyoda, T . Tsuchiya, H . Iinuma, K . Nozawa, K . Matsuda , G12V and G12C mutations in the gene KRAS are associated with a poorer prognosis in primary colorectal cancer.Int.J.Colorectal.Dis.34 , 1491-1496 (2019).
9. S. R. Punekar, V. Velcheti, B. G. Neel, K. Wong, The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat . Rev . Clin . Onco l. 19 , 637-655 (2022).
10. D. Lu, Y . Chen, M . Jiang, J . Wang, Y . Li, K . Ma, W . Sun, X . Zheng, J . Qi, W . Jin, Y . Chen, Y . Chai, C . W . H . Zhang, H . Liang, S . Tan, G . F . Gao , KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors.Nat.Commun.14 , 6389 (2023).
11. A . Benton, J . Liu, M . A . Poussin, A . L . Goldgewicht, M . Udawela, A . S . Bear, N . Wellhausen, B . M . Carreno, P . M . Smith, M . D . Beasley, B . R . Kiefel, D.J. Powell Jr, Mutant KRAS peptide targeted CAR-T cells engineered for cancer therapy.Cancer.Cell43 , 1365-1376 (2025).
12. X. Xu, S . Guo, H . Gu, Z . Cha, X . Shi, X . Yin, H . Wang, S . Gao, B . Li, L . Zhu, W . Jing, K . Zheng, Z . Sha o , P . Cheng, C . Zheng, Y . Shih, Y . Li, B . Qian, D . Gao, E . Tran, G. Jin , Identification and validation of a T cell receptor targeting KRAS G12V in HLA-A*11:01 pancreatic cancer patients.JCI.Insight10 , (2025).
（可上下滑動閱覽）
學術合作組織
（*排名不分先后）
戰(zhàn)略合作伙伴
（*排名不分先后）
轉載須知
【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推薦
點擊主頁推薦活動
關注更多最新活動！
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
