Dev Cell |?孫建龍團隊揭示造血干細胞在化療應激下的“應急”分化路徑

造血干細胞（HSC）被視為維持血液系統(tǒng)終生運轉的“源頭”。在穩(wěn)態(tài) 條件 下，它們大多 數(shù)時間 處于靜息狀態(tài)，僅以 極 低 頻率 補充下游祖細胞， 以 維持血液系統(tǒng)的長期穩(wěn)定。然而，當化療造成骨髓抑制（myeloablation）時，這一平衡被迅速打破。此時，沉睡的造血干細胞必須在短時間內被激活，承擔起重建整個血液系統(tǒng)的任務。但一個長期未解的關鍵問題始終存在： 在化療應激下，HSC究竟何時開始產(chǎn)生下游細胞，又沿著怎樣的分化路徑完成造血再生？

202 5 年 3 月 2 日，上海科技大學生命科學與技術學院 孫建龍 研究員團隊在 Developmental Cell 期刊在線發(fā)表了題為

Hematopoietic stem cells activate a latent differentiation pathway to facilitate recovery after 5-fluorouracil-induced myeloablation

長期以來，研究化療后早期造血重建面臨一個 重要 技術瓶頸。化療藥物（如5-FU）會 顯著 改變經(jīng)典造血干祖細胞（HSPC）標志物（如cKit、CD34）的表達，使傳統(tǒng)分選策略難以準確識別 真實的HSPC群體 。為解決這一問題，研究團隊首先確認 內皮蛋白C受體（EPCR）是化療后穩(wěn)定識別HS P C的可靠標志物 ， 并據(jù)此建立了新的 干祖細胞 鑒定策略，為后續(xù)動態(tài)研究提供了關鍵技術基礎。

通過連續(xù)追蹤5-FU處理后14天內HSPC數(shù)量變化， 研究 團隊將 造血重建 過程劃分為 三個階段： 清除期（第0-3天）、擴增期（第4-9天）和恢復期（第9-14天） 。令人意外的是，在清除期 內，靜默的 原始 HSC 數(shù)量 大幅下降。 進一步分析 顯示 ，這一變化既不是由細胞凋亡，也不是由細胞遷移所導致，而提示 HSC可能通過快速啟動分化而被消耗 。

為了直接 解析 HSC的 分化 ，研究團隊 采用了兩 套正交的譜系示蹤模型 ： Procr CreER / R osa 26 tdT omato —— 特異性標記HSC 以及 Flt3 CreER / R osa 26 EYFP —— 特異性 標記MPP。 結果顯示， 5-FU處理 顯著增強了HSC向下游細胞的分化輸出。尤其是在化療后 的第1天，HSC 向MPP 的分化 通量 急劇升高， 快速生成一類髓系偏向的Flt3 - MPP。值得注意的是， 這 類 細胞在穩(wěn)態(tài)下幾乎不 直接 接受HSC 輸入。這一結果表明 ，化療應激并非僅僅加速既有分化路徑，而是短暫開啟了一條平時極少使用的備用分化程序。 該程序的 激活 持續(xù)時間 極為短暫，在清除期末 即 迅速 關閉 ，顯示出 高度 的時 間 特異性。研究還發(fā)現(xiàn)， 造血重建 并非完全依賴HSC ，化療后幸存的MPP同樣也大量參與成熟血液細胞的生成 ，共同推動 造血再生。

為了進一步定量解析這一動態(tài)過程， 研究團隊結合單細胞 轉錄組 測序 完成 數(shù)學建模 ， 系統(tǒng)性 推斷了化療前后不同 階段 HSC 的 分化路徑及 其 分化、增殖、損耗 的 速率。 模型預測 HSC在化療后 短暫激活了 一條“應急”分化路徑 ， 其核心 功能 是快速補充 特定的 髓系 偏向MPP。 該預測隨后通過 獨立的 Fgd5 CreER / R osa 26 tdT omato 譜系 示蹤 數(shù)據(jù)集進行得到驗證。

綜上，該研究突破了以往對化療后造血再生研究 所依賴的 靜態(tài) 時間點比較的 局限，首次以“ 天 ”為 尺度 ， 繪制了HSC在應激 條件 下的動態(tài)分化 圖譜，揭示了一條 “應急” 分化路徑 。 這一發(fā)現(xiàn)不僅 深化了 我們對干細胞應激響應機制的認識，也為理解臨床化療后 造血重建 的個體差異提供了新的理論 視角 。

上海科技大學生命科學與技術學院 孫建龍 研究員 是本文的責任通訊作者。課題組助理研究員 林立 為共同通訊作者 ，博士后 張楨 和 博士研究生 金奔 為共同第一作者。

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00043-2

制版人： 十一

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