賀小進(jìn)/劉明兮/曹云霞/花榮合作發(fā)現(xiàn)精子細(xì)胞變形新機(jī)制：一種獨(dú)特的MX-H囊泡激活mRNA翻譯

在精子發(fā)生的后期階段，尤其是圓形精子細(xì)胞（RS）向長(zhǎng)形精子細(xì)胞（ES）轉(zhuǎn)變過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄活動(dòng)逐漸沉默。然而，核濃縮、胞質(zhì)去除、線粒體鞘重塑以及精子釋放等一系列關(guān)鍵成熟事件仍然高度依賴持續(xù)的蛋白質(zhì)合成。因此，這一階段的核心問(wèn)題不再是“轉(zhuǎn)錄多少”，而是—— 儲(chǔ)存 mRNA 如何 被精準(zhǔn)、按時(shí)地激活翻譯？

近日，上海交通大學(xué)賀小進(jìn)團(tuán)隊(duì)、南京醫(yī)科大學(xué)劉明兮團(tuán)隊(duì) 與 安徽醫(yī)科大學(xué)曹云霞、花榮團(tuán)隊(duì) 在 Science Bulletin 發(fā)表了題為

A germline-specific vesicular structure licenses mRNA activation during spermiogenesis and is hijacked in gastric cancer

從“翻譯圖景”入手：誰(shuí)在沉默中被重新激活？

研究首先描繪了 RS 和 ES 細(xì)胞的翻譯全景。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管整體轉(zhuǎn)錄受限，但仍有一批與精子變形和成熟密切相關(guān)的 mRNA 在 RS 向 ES 轉(zhuǎn)變階段翻譯效率（ TE ）顯著升高。這提示：晚期精子細(xì)胞高度依賴儲(chǔ)存mRNA的程序性再激活，而非新的轉(zhuǎn)錄輸入。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步篩選這些 mRNA 結(jié)合的 RNA 結(jié)合蛋白（ RBPs ），最終鎖定在 RS-ES 轉(zhuǎn)換過(guò)程中動(dòng)態(tài)變化顯著的核心因子——MEX3D，并圍繞其展開(kāi)機(jī)制研究。

MEX3D ：晚期翻譯激活的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

功能研究顯示， MEX3D 的關(guān)鍵作用階段定位于 ES 時(shí)期，在胞質(zhì)中呈現(xiàn)彌散型與顆粒型兩種分布模式。在 Mex3d 敲除模型中，晚期精子發(fā)生出現(xiàn)多重異常： TNP1 、 SPEM1 等精子變形晚期蛋白翻譯效率下降；脫胞質(zhì) 異常、線粒體鞘相關(guān)成熟受損 、 釋放障礙 、精子畸形 。這些表型共同指向一個(gè)核心結(jié)論：MEX3D是驅(qū)動(dòng)晚期儲(chǔ)存mRNA翻譯激活程序的關(guān)鍵調(diào)控因子，其缺失會(huì)導(dǎo)致終末成熟失敗。

機(jī)制突破：從“泛素化標(biāo)記”到“選擇性清除”

機(jī)制層面上， MEX3D 不僅是 RNA 結(jié)合蛋白，同時(shí)具有 E3 泛素連接酶相 關(guān)功能。研究發(fā)現(xiàn)：① MEX3D 可對(duì)翻譯抑制性 RBPs 進(jìn)行泛素化修飾；② 被標(biāo)記的抑制性 RBP 被招募進(jìn)入特定囊泡通路；③ 抑制性 mRNP 復(fù)合體被選擇性清除；④ 儲(chǔ)存 mRNA 得以解除翻譯抑制并重新激活。進(jìn)一步研究鑒定出囊泡相關(guān)蛋白 HIP1 作為關(guān)鍵協(xié)同因子。 Hip1 缺失模型的表型與 Mex3d 缺失高度相似，提示二者處于同一功能軸線上。

基于此，作者提出了一個(gè)全新概念—— MEX3D-associated lysosomal vesicle （ MXLV ）。在該模型中：① MEX3D 首先對(duì)抑制性 RBP/mRNP 進(jìn)行泛素化標(biāo)記；② HIP1 識(shí)別相關(guān)信號(hào)并促進(jìn)其進(jìn)入囊泡 - 溶酶體路徑；③ mRNP 結(jié)構(gòu)重塑，儲(chǔ)存的 mRNA 獲得翻譯許可。

細(xì)胞內(nèi)及體外純化實(shí)驗(yàn)顯示， MXLV 直徑約 0.1 – 2 μm ，與內(nèi)吞 / 自噬體囊泡具有一定同源性，并最終與溶酶體融合。這一過(guò)程可被視為一種底物選擇性的 mRNP turnover 或 mRNP-phagy 機(jī)制。

值得注意的是， MEX3D 在胃癌患者腫瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)。敲減 MEX3D 會(huì)抑制胃癌細(xì)胞增殖與發(fā)展，提示這一原本具有生殖細(xì)胞特異性的翻譯激活機(jī)制，可能在腫瘤細(xì)胞中被異?！爸夭渴稹被颉敖俪帧?。

本研究系統(tǒng)闡明了MEX3D-HIP1（MX-H）通路及其相關(guān)囊泡結(jié)構(gòu)MXLV在晚期精子發(fā)生中的核心作用，揭示了一種通過(guò)選擇性清除抑制性mRNP復(fù)合體來(lái)解除翻譯抑制、促進(jìn)儲(chǔ)存mRNA時(shí)序性激活的分子機(jī)制。構(gòu)建了連接“轉(zhuǎn)錄后翻譯調(diào)控”與“精子終末成熟表型（胞質(zhì)去除、線粒體鞘成熟及精子釋放）”的機(jī)制框架。

該研究由 上海交通大學(xué)賀小進(jìn)團(tuán)隊(duì)、 南京醫(yī)科大學(xué)劉明兮團(tuán)隊(duì)、 安徽醫(yī)科大學(xué)曹云霞 / 花榮團(tuán)隊(duì) 及合作者共同完成，劉明兮 教授 、王澤睿、李亦諾、謝青松和肖壯為共同第一作者， 賀小進(jìn) 教授 、花榮 副研究員 、張金濤 博士后 、 曹云霞 教授 和 劉明兮 教授 為共同通訊作者。 南京醫(yī)科大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)系的何學(xué)智為本研究的腫瘤細(xì)胞相關(guān)內(nèi)容提供了幫助。

https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.02.056

制版人： 十一

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