Immunity?|?漿細胞樣樹突狀細胞獨特的一型干擾素產(chǎn)生機制

撰文 | 格格

I型干擾素（IFN-I）是脊椎動物抵抗病毒感染的普遍且關(guān)鍵的免疫反應，它通過其受體IFNAR誘導干擾素刺激基因表達，從而直接抑制病毒并激活免疫細胞【1】。然而，IFN-I的作用具有雙重性：在感染早期起保護作用，但晚期可能加劇病理損傷；在腫瘤免疫中既能促進清除，也可能因長期信號導致抵抗；其異常產(chǎn)生還會引發(fā)自身炎癥或自身免疫疾病，因此其反應必須在強度、時間和空間上受到嚴格調(diào)控。IFN-I家族包含多種亞型（如IFN-β、多種IFN-α等），均由一個多基因位點編碼，其轉(zhuǎn)錄受模式識別受體激活的IRF家族轉(zhuǎn)錄因子（如IRF3和IRF7）調(diào)控【2】。雖然IFN-β的誘導機制已較明確，但IFN-α及整個基因座的調(diào)控仍不清楚。大多數(shù)體細胞僅能有限產(chǎn)生IFN-β，而漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）則能通過TLR7/9識別病毒并大量產(chǎn)生以IFN-α為主的IFN-I，這種獨特能力使其在抗病毒中至關(guān)重要，但異常活躍也會導致疾病。盡管pDCs組成性高表達IRF7，且需要IRF8等因子參與其發(fā)育與功能，但IRF7并非其高效應答的唯一決定因素，而IRF8缺失的pDCs完全喪失產(chǎn)生IFN-I的能力，其背后的分子機制尚不明確。因此，pDCs為何具有超強的IFN-I產(chǎn)生能力，其基礎(chǔ)至今仍未完全闡明。

近日 ， 來自美國紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院病理系的Boris Reizis研究團隊在Immunity雜志發(fā)表題為Chromatin-mediated anticipatory control of type I interferon production in plasmacytoid dendritic cells的研究論文， 該研究旨在探究染色質(zhì)組織如何控制細胞類型特異性的IFN-I反應 。通過研究pDCs和其他細胞類型中IFN-I基因座的核定位、三維染色質(zhì)重組和IFN-I基因啟動子的可及性，研究人員揭示了pDCs在分化過程中IFN-I基因座獲得的獨特染色質(zhì)特征，這些特征有助于這些細胞產(chǎn)生大量IFN-I。

為了探究不同細胞類型中IFN-I基因座的激活模式，研究人員首先比較了Sendai病毒感染后纖維母細胞和CpG刺激后pDCs的RNA測序數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，纖維母細胞在病毒感染后主要誘導IFN-β和IFN-α4，而pDCs在CpG刺激后則同時誘導了幾乎所有的IFN-I基因，包括IFN-β和12個IFN-α亞型。此外，pDCs中幾乎所有的IFN-I基因在刺激后都達到了高峰表達水平，而纖維母細胞中只有部分IFN-I基因表達顯著上升。這些結(jié)果表明，pDCs能夠迅速激活整個IFN-I基因座，并產(chǎn)生多種類型的IFN-I，而纖維母細胞則主要產(chǎn)生IFN-β 。這一發(fā)現(xiàn)使研究人員認識到，pDCs的超強IFN-I生產(chǎn)能力并非源于單一基因的高表達，而是源于其對整個基因座的整體激活能力。

在此基礎(chǔ)上，研究人員進一步揭示了pDCs中IFN-I基因座的核內(nèi)空間重定位現(xiàn)象。利用DNA-FISH技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)：在纖維母細胞、肌肉細胞等普通細胞中，IFN-I基因座主要定位于核膜邊緣的轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)；而在pDCs中，該基因座則遷移至細胞核內(nèi)部的活躍轉(zhuǎn)錄區(qū)。研究人員還注意到，這種核內(nèi)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象在pDCs分化過程中逐漸增強，提示pDCs在發(fā)育過程中通過調(diào)整染色質(zhì)的空間位置，為IFN-I基因的快速激活奠定了表觀遺傳基礎(chǔ)。

為了深入探究其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究人員對pDCs的三維基因組進行了分析。通過Hi-C技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)纖維母細胞中IFN-I基因座處于松散開放的染色質(zhì)狀態(tài)，與下游基因存在頻繁互作；但在pDCs中，該基因座被壓縮成一個獨立的拓撲關(guān)聯(lián)域（TAD），與周邊區(qū)域的互作顯著減少，染色質(zhì)絕緣性明顯增強。研究人員據(jù)此推斷，這種緊湊有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)有利于遠端增強子與啟動子的精準配對，從而為多基因協(xié)同表達提供了結(jié)構(gòu)支架。

最后，研究人員系統(tǒng)解析了維持該染色質(zhì)狀態(tài)的分子機制。 通過構(gòu)建粘合蛋白缺失的pDCs模型，研究人員證實該蛋白復合物是維持IFN-I基因座TAD結(jié)構(gòu)和染色質(zhì)絕緣性的關(guān)鍵，其缺失會嚴重削弱pDCs的IFN-I產(chǎn)生能力。借助ATAC-seq技術(shù)，研究人員還發(fā)現(xiàn)pDCs中幾乎所有Ifna基因啟動子均處于預開放的染色質(zhì)狀態(tài)，并富含H3K4me3和H3K4me1等活性組蛋白修飾。更重要的是，研究人員證明IRF8是維持這種開放狀態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子：IRF8缺失會導致啟動子可及性喪失和IFN-I產(chǎn)生受阻，且IRF8結(jié)合位點與CTCF高度重疊，提示IRF8可能通過招募CTCF等絕緣蛋白參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)塑造。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)基因座內(nèi)存在多個遠端調(diào)控元件，它們通過協(xié)同作用確保IFN-I基因的有效誘導，缺失這些元件會顯著降低啟動子開放性和基因表達水平。

圖1 漿細胞樣樹突狀細胞獨特的一型干擾素產(chǎn)生機制

總之，該研究揭示了漿細胞樣樹突狀細胞通過獨特的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重構(gòu)和IRF8依賴的啟動子預開放，實現(xiàn)了對I型干擾素基因座的整體協(xié)同激活，從表觀遺傳層面闡明了其超強干擾素產(chǎn)生能力的分子機制，為干預病毒感染、自身免疫病及干擾素病提供了潛在的治療新靶點。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00561-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Trinchieri, G. (2010). Type I interferon: friend or foe?J. Exp. Med.207, 2053–2063.

2. Negishi, H., Taniguchi, T., and Yanai, H. (2018). The Interferon (IFN) Class of Cytokines and the IFN Regulatory Factor (IRF) Transcription Factor Family.Cold Spring Harb. Perspect. Biol.10, a028423.

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