艾滋病被攻克了？首例女性治愈者出現，全球已有5例成功

核心提要：
1. 全球首例女性艾滋病患者被治愈。3月16日，《細胞》雜志發表了一位被稱為“紐約病人”的女性HIV-1患者，在接受CCR5?32/?32造血干細胞移植后治愈HIV的病例。此前已有4名男性艾滋病患者通過該方式被治愈。原理是部分人具有的CCR5基因突變對HIV具有天然的抵抗力。

2. 世界上第一位被治愈的艾滋病人是被稱為“柏林病人”的美國人蒂莫西。他在確診艾滋后又罹患白血病，醫生建議進行干細胞移植手術。手術3個月后他的體內已經檢測不出HIV病毒。而2007年底他的白血病復發，進行第二次干細胞移植，再次被徹底治愈。但他最終仍因為白血病于2020年去世。

3. 2019年，“倫敦病人”在接受造血干細胞移植后被治愈；2022年，66歲的艾滋病患者“希望之城”被治愈；今年3月，《自然·醫學》報道了被治愈的“杜塞爾多夫病人”。但這一方法難以推廣，一方面治愈者都是艾滋病與癌癥雙重患者，另一方面骨髓移植是一種高風險臨床操作，因此造血干細胞移植并不是治愈HIV的最好方法。

細胞雜志（Cell）：全球首位女性艾滋治愈者（紐約病人）出現，至今已有5例艾滋病患者被治愈

最近出現了一則重磅新聞，全球首位采用干細胞移植治療方法的HIV女性+少數族裔患者，被治愈了。

3月16日，Cell（《細胞》）在線“破例”發表了由威爾康奈爾醫學院的Hsu Jingmei團隊,報告的一位被稱為“紐約病人”的女性HIV-1患者，接受臍帶血CCR5Δ32/Δ32造血干細胞移植實現HIV治愈的病例。Cell原則上很少發表臨床病例的情況。

據報道，此前已有4名男性艾滋病患者“柏林病人”、“倫敦病人”、“希望之城病人”、“杜塞爾多夫病人”，通過CCR5Δ32/Δ32干細胞移植得到治愈。而此次文章報告的病例，為首個被治愈的有色人種女性，也是一名自稱是混血兒的患有白血病和HIV的中年婦女。她目前大熱，僅僅是因為《細胞》雜志將她做為首個被治愈的女性患者的病例，進行了報道。

這位64歲的女性患者在被診斷患上急性髓性白血病時，她已經接受了4年的抗逆轉錄病毒（ART）治療以控制體內的HIV，并且一直控制得不錯，雖然仍能檢測到HIV的存在。

隨后，她在2017年接受了臍帶血干細胞移植療法以治療白血病。臍帶血中含有一種CCR5的基因突變可以阻止HIV病毒進入細胞。已知只有一小部分人（大多數是北歐后裔）具有CCR5的基因突變，這使他們對HIV具有天然的抵抗力。臍帶血干細胞移植使她的病情得到了緩解，體內已檢測不到HIV。

在移植后37個月，她停止了抗病毒ART藥物治療，在徹底停止治療后的14個月內仍沒有檢測出感染HIV的跡象。到目前研究持續隨訪4.8年，患者無病毒反彈，病毒載量持續檢測不到。

由研究這個病例得出了3點結論：（1）患者移植后發生免疫重建，并且使具有復制能力的HIV儲存庫完全被清除，這被HIV特異性免疫反應完全消失所佐證；（2）患者HIV-1特異性免疫反應消失，其中包括移植前患者自己攜帶的毒株；（3）移植后37個月開始停用抗逆轉錄病毒治療，伴病毒血癥18個月的HIV-1得到控制。

這個研究結果說明CCR5?32/?32造血干細胞移植是這個患者HIV治愈的關鍵原因。隨著第5例HIV治愈病例于2023年2月被報道，科學家們認為，干細胞移植后的艾滋病長期緩解病例表明，應當考慮加大CCR5 Δ32/Δ32干細胞移植研究，以實現緩解和治愈這種需要造血干細胞移植治療其他疾病的HIV感染者。

▎圖/通過臍帶血干細胞進行移植。

“柏林病人”：全球首例艾滋病治愈者，在十年后因癌癥復發去世

美國人蒂莫西（Timothy Ray Brown）是世界上第一位被治愈的艾滋病人。而這是自人類在1981年6月首次發現艾滋病26年后的一個奇跡。

1995年，蒂莫西在柏林期間感染了艾滋病，在接受抗逆轉錄病毒療法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。然而不幸的是，在2006年時他又遭遇另一重打擊，他被診斷出患上了致命性的急性髓細胞性白血病（AML）。這是血癌的一種。
蒂莫西的醫生GeroHütter的專攻方向是白血病，并且沒有任何治療HIV的相關經驗。對于他的治療方案，那時的目標是治療白血病而非HIV，于是蒂莫西馬上就接受了化療。他在反復感染和康復中度過了四輪化療，他的白血病確實得到了緩解。直到2006年底他的白血病復發。Gero Hütter醫生建議為他做存活率低、手術費用高昂的干細胞移植。徹底清除體內帶有HIV同時又已經癌變的骨髓細胞，并在經歷61次的實驗后成功找到了一個攜帶CCR5基因突變的骨髓配型。CCR5是HIV病毒入侵和感染人類細胞的受體，CCR5Δ32/Δ32基因突變后，細胞缺乏CCR5受體，HIV病毒也就無法感染。對于感染HIV病毒的白血病患者，首先通過化療殺死癌細胞，在移植具有CCR5基因突變的造血干細胞，有可能在治愈白血病的同時，讓患者體內的HIV病毒無法感染，從而逐漸清除HIV病毒，實現艾滋病的長期緩解，甚至是治愈。2007年2月6日，蒂莫西在德國首都柏林接受骨髓移植的那一天，他停掉了治療HIV的藥物。骨髓移植前他還接受了放射性治療，以摧毀他產生癌細胞的自身骨髓。骨髓移植3個月后，醫生在他的血液中已檢測不出HIV病毒了！蒂莫西自此成為全球首例艾滋病毒治愈者，但出于保護隱私的需要，他一直被稱為“柏林病人”。但他在2007年底回到美國過圣誕節的時候，又一次感染了肺炎后，白血病卷土重來。2008年2月，蒂莫西不得不從同一個捐贈者那里接受第二次干細胞移植然而，從第二次移植中恢復過來非常困難，蒂莫西差點失明失語，還失去了走路的能力。不過他在接受骨髓移植后就不服藥了，3個月后身體中就測不到艾滋病毒了。也就是說蒂莫西再次被徹底治愈了。柏林病人做為蒂莫西的的傳奇代號，一直存在了很多年。其后，蒂莫西成立了一個組織，名叫“艾滋治愈聯盟”。他在2010年公開了自己的名字。然而，最后導致布朗死亡的還是他的白血病。2020年10月1日，全球首例艾滋病毒治愈者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）去世，終年54歲。這是艾滋病歷史上的一個奇跡，這個奇跡被復制，則要到9年之后。▎圖/Timothy 在國際艾滋病大會上接受媒體采訪。

“倫敦病人”、“希望之城”、“杜塞爾多夫病人”……人類已有5位被治愈的艾滋病人

2019年，《自然》雜志上發表了一項研究，一位被稱為“倫敦病人”的HIV感染者，在接受治療淋巴瘤的造血干細胞移植療法之后，HIV感染進入持續緩解，即使停止服用抗病毒藥物，在隨后的18個月里也沒有發現HIV復發的跡象。

隨后，作者將發表于《自然》的“倫敦患者”在CCR5-Δ32造血干細胞移植后的病情評估從“長期緩解（remission）”改為“治愈（cure）”

目前認為的HIV治愈有兩種，根治和功能性治愈。傳統的“根治”之前只發生在一個病人，即“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗身上。但目前學術界認為其被根治的原因是其接受了兩次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了兩次清髓化療，同時出現了兩次移植物抗宿主反應（GvHD）。

《自然》雜志報道的這位第二例治愈的病例由英國倫敦大學醫學院Gupta發布。該HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快變成了供體純合型，并發生了輕度GvHD，他在接受骨髓移植后的第16個月停止了抗病毒藥，在之后的第18個月沒有出現病毒反彈。反應其病毒儲藏庫含量大小的金標準檢測方法（VOA法）檢測不到該患者有任何完整的病毒儲藏庫成分。更為重要的是，該病人的HIV抗體滴度逐漸減少，最終發生了血清轉陰，這一現象在柏林病人之后第二次出現。該患者HIV特異的T細胞應答也逐漸消失。截止目前，這位倫敦病人仍然沒有復發，是史上第二例被治愈的病人。▎圖/這位倫敦病人的名字叫做Adam Castillejo。《紐約時報》報道稱，經歷了十多年的艱辛治療和絕望時刻，他選擇在2020年3月將自己的故事公開，希望成為其他艾滋病患者的“希望大使”。其后，使用CCR5受體的基因編輯療法治療同時“患有癌癥與感染艾滋病的患者”，幾乎成為上述奇跡治愈的復制品。2022年，一名66歲的艾滋病患者“希望之城”被治愈。他在1988年被診斷出感染了HIV-1病毒，此后，又患上了白血病，在2019年接受了骨髓移植治療后，停用了抗逆轉錄病毒藥物超過17個月時間，醫生沒有發現任何HIV-1病毒復制的跡象。該患者也是迄今為止實現艾滋病治愈的年紀最大的患者。

今年2月，英國《自然·醫學》月刊報道了第五名被治愈的艾滋病患者。這名53歲的男性艾滋病患者在2011年1月被診斷患上了急性髓系白血病，2013年，他在德國杜塞爾多夫大學醫院接受骨髓移植，使用的造血干細胞來自一名女性捐贈者。這名獲稱“杜塞爾多夫病人”的艾滋病患者約10年前接受干細胞移植，停止抗艾藥物4年后體內未再檢測到活躍的艾滋病病毒。

▎圖/2019年9月11日，鄧宏魁等人合作在《新英格蘭醫學雜志》發表了題為“以基因編輯技術之長，補‘柏林病人’之短”的研究，報道了首例利用第三代基因編輯技術CRISPR-Cas9在HSPCs（造血干細胞和祖細胞）中編輯CCR5基因，并成功移植到一名同時患有HIV和急性淋巴細胞白血病的27歲男性患者案例。研究結果顯示，基因編輯后的造血干細胞移植治療使患者的急性淋巴白血病得到完全緩解，攜帶CCR5突變的供體細胞能夠在受體體內長期存活已達19個月，初步探索了該方法的可行性和安全性。CCR5是艾滋病病毒攻擊人體的一個主要切入點。研究人員認為，通過干細胞移植將免疫細胞置換為沒有CCR5受體的細胞，可能是停止藥物治療后患者體內艾滋病病毒沒有反彈的原因。能否在更多的艾滋病人中推廣這一治療方法？這些被治愈的艾滋病患者有一個重要的共同點，感染艾滋病時，又罹患癌癥，并且大部分是白血病。這意味著，如果推廣這些治療方法，可能需要艾滋病人同時還是一個癌癥患者。同時還需要找到CCR5基因突變的配型。這些年來，世界范圍內研究人員對其他多名患者也開展過類似嘗試，但都未獲成功。骨髓移植還是一種高風險臨床操作，即使在現代已經高度優化的骨髓移植過程中，實施造血干細胞移植本身仍具有15%的死亡風險。同時并不是所有CCR5Δ32/Δ32 造血干細胞移植都能獲得治愈。今年二月，伊利諾伊大學芝加哥分校( UIC )曾報道了一例CCR5Δ32/Δ32干細胞移植后患者停藥2個月后病毒快速反彈，治療失敗的病例。

因此，極高風險的CCR5Δ32/Δ32 HSCT（造血干細胞）移植并不是治愈HIV的最好方法。相信今后的HIV治愈病例會不斷出現。但應用到更為廣泛的艾滋病人群體，則仍需要更多的研究。