Cell Genomics｜演化中的雙刃劍：塑造智能的人類特有新基因也使人類對癌癥更易感

大多數新基因起源于現有基因的復制，而從頭起源基因（ de novo genes ）則直接從非編碼 DNA 區域演化而來，編碼具有全新功能的蛋白質。然而，由于這些新基因序列短、表達水平低且具有時空特異性、跨物種保守性差，其鑒定與功能研究面臨巨大挑戰。

近日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所李川昀團隊與北京大學程強團隊在Cell Genomics雜志發表題為

Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy

研究團隊通過對 120 種哺乳動物基因組、 1900 個人類轉錄組和翻譯組數據以及 1 億多條蛋白質譜數據的系統分析，鑒定出 37 個僅存在于人類及其近親猿類中的從頭起源新基因。這些新基因通常在人類早期發育階段的大腦和睪丸組織中特異性表達。團隊先前研究發現，部分新基因能夠促進神經祖細胞增殖，參與塑造人類更大的大腦和更強的認知能力（ Nature Ecology & Evolution, 2023 ； Advanced Science, 2023 ）。

然而，癌癥可能劫持了這些新基因在細胞增殖和命運決定中的重要功能：對 5278 個腫瘤樣本的分析顯示，約半數新基因在癌癥中異常激活（部分通過染色體外環狀 DNA 擴增實現）。 CRISPR-Cas9 和 siRNA 實驗證實， 57% 的新基因能直接促進腫瘤細胞增殖，臨床數據進一步顯示，這些基因的高表達與患者不良預后顯著相關。

研究團隊重點研究了兩個人類特有新基因（ ELFN1-AS1 和 TYMSOS ）。它們僅在發育早期表達，在正常成人組織中沉默，卻在某些腫瘤中重新激活，使其成為理想的腫瘤治療新靶點。通過與北京大學程強教授合作，團隊開發了靶向這些腫瘤特異性抗原的 mRNA 疫苗，可誘導免疫系統特異性識別并清除表達這些新基因的腫瘤細胞。人源化小鼠模型實驗顯示，該疫苗能有效激發抗腫瘤免疫反應并顯著抑制腫瘤生長。此外，這些新抗原還能誘導患者來源免疫細胞產生特異性應答，展現出良好的臨床轉化前景。

總之，這些新基因在推動人類智能進化的同時，也可能埋下了疾病隱患。該研究創新性地將這一隱患轉化為腫瘤治療新策略。這些新基因長期被腫瘤研究領域忽視，主要有兩個原因：其一，它們在常規模式生物中缺失；其二，基因組數據庫常將其錯誤注釋為非編碼基因或假基因。該研究最終證實，這些新基因既是人類智能的演化驅動力，又是極具潛力的腫瘤治療新靶點。

北京大學未來技術學院博士生肖淳夫、劉笑歌、劉培宇為本文共同第一作者，中國科學院遺傳與發育生物學研究所李川昀、安妮，北京大學未來技術學院程強為共同通訊作者。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2666-979X(25)00184-3

制版人：十一

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