科學通報 | 杜春梅教授團隊綜述AfsR-AfsS雙組分系統調控鏈霉菌抗生素合成的研究進展

近日，黑龍江大學生命科學學院杜春梅教授團隊在《科學通報》發表題為“調控鏈霉菌抗生素合成的AfsR-AfsS雙組分系統”的評述文章, 系統梳理了AfsR-AfsS雙組分系統在不同鏈霉菌中調控抗生素合成的多種模式和分子機制。文章從AfsR-AfsS雙組分系統構成與作用機制、上游信號通路、與其他系統的交叉、種間調控差異與工業應用四個方面綜述了AfsR-AfsS雙組分系統的研究進展，為靶向提高抗生素產量和開發新型抗生素，以及深度解析AfsR-AfsS與相關信號系統協同應對環境變化的動態響應機制提供理論依據。

鏈霉菌是自然界中最重要的抗生素生產者，深入理解抗生素合成的調控機制對提升抗生素產量和新藥研發至關重要。AfsR是所有鏈霉菌物種中保守存在的鏈霉菌抗生素調節蛋白，AfsS 是一種小型調控蛋白（約63個氨基酸），作為 AfsR 的輔助激活因子，通過增強 AfsR 的磷酸化水平放大其調控信號，從而全局性促進抗生素（如鏈霉素、放線菌素等）的合成與分泌，是抗生素高產育種中的重要改造靶點。AfsR-AfsS雙組分系統（Two-component system, TCS）是抗生素合成過程中的關鍵調控樞紐，它接收上游信號后激活或阻遏下游靶基因的表達，并且其調控模式具有一定的物種多樣性。AfsR-AfsS TCS由兩個核心蛋白組成：即SARP家族的AfsR和小型σ樣蛋白AfsS組成。AfsR-AfsS TCS 通過感知環境信號，如營養變化、磷酸鹽濃度、S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine, SAM）等，調節抗生素合成、形態分化和細胞生長。

AfsR-AfsS雙組分系統的構成與作用機制

AfsR在所有鏈霉菌中高度保守，由三個主要結構域組成：N端的SARP結構域負責DNA識別與轉錄激活，中間的NOD-HETHS結構域參與ATP結合與寡聚化，C端的TPR結構域則介導磷酸化信號的接收與傳遞。NOD和TPR結構域對SARP結構域的DNA結合功能具有抑制作用，而ATP可解除這種抑制，激活AfsR的轉錄功能。這種結構上的精細調控，使AfsR能夠在響應環境條件變化時具有高度靈敏性。AfsS缺乏DNA結合結構域，且具有物種特異性。不同鏈霉菌中AfsS的序列、長度和重復結構差異顯著，可能是AfsR-AfsS TCS在不同物種中的調控功能存在多種模式和不同效力的原因之一。AfsR 可直接識別并占領 afsS 啟動子的 afs-box，招募 RNA 聚合酶啟動轉錄；隨后 AfsS 再與 AfsR 發生蛋白-蛋白相互作用，顯著提高 AfsR 對靶啟動子的親和力，形成 DNA-AfsR-AfsS 三元復合體，協同激活或抑制下游抗生素合成基因的表達。

圖1. AfsR的結構域構成和結構域之間的調控關系

上游信號通路

AfsR-AfsS雙組分系統上游的絲氨酸/蘇氨酸激酶 AfsK 感知胞外信號（如SAM）后自磷酸化，解除抑制蛋白 KbpA 的束縛，進而磷酸化 AfsR，增強 AfsR 的轉錄激活能力，從而將營養或環境脅迫信息通過 AfsK-AfsR-AfsS 級聯迅速傳遞到次級代謝網絡，實現對抗生素合成時序與產量的精準控制。

AfsR-AfsS系統與其他系統的交叉

AfsR-AfsS 并非獨立運行，它與調控磷代謝的 PhoR-PhoP雙組分系統存在交叉：PhoP 與 AfsR 競爭性結合 afsS 啟動子，整合磷饑餓信號；AfsR 則反向抑制 phoRP 等磷代謝基因。此外，形態發育關鍵因BldD直接激活 afsR/afsS 的表達，而 AfsR 又抑制多個氣生菌絲發育基因，從而在次級代謝與發育分化之間建立動態平衡。

圖2. AfsR-AfsS雙組分系統響應環境變化調控抗生素合成

種間調控差異與工業應用

不同鏈霉菌中 AfsR-AfsS 的調控結局差異顯著：在天藍色鏈霉菌中激活放線紫紅素/十一烷基靈菌紅素合成，在除蟲鏈霉菌中卻抑制阿維菌素產生，在始旋鏈霉菌中對普納霉素 PI/PII 組分表現出相反的調控方向。這種“種間差異”為工業菌株的理性改造提供了多樣化策略——通過敲除或過表達 afsR/afsS、優化上游信號（如添加外源 SAM）等手段，可顯著提升目標抗生素產量，并為新型天然產物的挖掘奠定理論與技術基礎。

圖3. AfsR-AfsS調節特定抗生素生物合成的機制

問題與展望

盡管近年來在AfsR-AfsS系統的研究中取得了諸多突破，但仍有許多科學問題尚待解答。例如，AfsR的靶基因集群數量有多少？AfsS的重復序列在蛋白互作中的具體功能是什么？AfsS是否可能具有DNA結合能力？這些問題將成為未來研究的重點方向。隨著生物信息學、結構生物學和人工智能等新興技術的快速發展，AfsR-AfsS系統的研究也迎來了新的機遇。通過高通量測序和基因組挖掘技術，科研人員可以更全面地識別不同鏈霉菌中的AfsR靶基因和潛在調控網絡；借助冷凍電鏡和X射線晶體學手段，AfsR與DNA、RNA聚合酶及AfsS的復合物結構得以解析，為揭示其分子機制提供了直觀證據。此外，基于機器學習的預測模型也開始被用于識別潛在的AfsR結合位點和調控元件，大大提高了研究效率。更重要的是，合成生物學的興起為AfsR-AfsS系統的工程化應用提供了平臺。研究人員可以在異源宿主中重構AfsR-AfsS調控模塊，實現對目標抗生素合成途徑的精準控制。因此，深入研究AfsR-AfsS系統，不僅有助于推動鏈霉菌的基礎研究和產業應用，也為整個微生物天然產物研究領域提供了理論支持和技術范式。

文章第一作者為研究生薛梓鑫。通訊作者為黑龍江大學生命科學學院杜春梅教授。文章獲得了國家自然科學基金(32172468)的資助。

文章信息

薛梓鑫，杜春梅。調控鏈霉菌抗生素合成的AfsR-AfsS雙組分系統. 科學通報, 2025

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-0499.

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