腦中缺鋰，或是阿爾茨海默病的關(guān)鍵誘因！

阿爾茨海默病與鋰的缺失

阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆病例的60%至80%。它會(huì)逐漸剝奪人的記憶、認(rèn)知能力，乃至基本的生活獨(dú)立性，影響著全球約4億人。目前，這種疾病尚無(wú)根治手段，而在明顯癥狀出現(xiàn)之前，患者通常會(huì)經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)十年的“輕度認(rèn)知障礙”階段。

盡管科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的腦中存在多種異常：如β淀粉樣蛋白的沉積、τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，以及一種名為REST的保護(hù)性蛋白質(zhì)的喪失，但這些并不能完全解釋疾病的發(fā)生過(guò)程。

例如，有些人的腦中雖已出現(xiàn)類似異常，卻始終未表現(xiàn)出認(rèn)知能力的下降。此外，目前的一些靶向β淀粉樣蛋白的新療法，往往也只能略微減緩病情進(jìn)展，無(wú)法逆轉(zhuǎn)記憶退化。

是什么點(diǎn)燃了阿爾茨海默病中記憶喪失的連鎖反應(yīng)？又是為什么，有些人的腦中已經(jīng)出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的病變，卻始終沒(méi)有發(fā)展為癡呆？這些問(wèn)題長(zhǎng)期困擾著神經(jīng)科學(xué)家。

現(xiàn)在，一項(xiàng)新發(fā)表于《自然》的研究提出了一個(gè)全新的答案：腦中鋰（Li）元素的缺失。研究發(fā)現(xiàn)，鋰天然存在于腦中，能在衰老過(guò)程中幫助維持認(rèn)知功能；而在所有檢測(cè)的金屬元素中，只有鋰在輕度認(rèn)知障礙患者的腦中出現(xiàn)了顯著下降。

這一發(fā)現(xiàn)，可能揭示了阿爾茨海默病發(fā)病的早期線索，也為預(yù)防和干預(yù)提供了新的方向。

被β淀粉樣蛋白“困住”的鋰

過(guò)去，許多研究早已指出，受阿爾茨海默病影響的腦皮質(zhì)區(qū)域中，金屬離子的分布常常出現(xiàn)紊亂。基于這一線索，研究人員檢測(cè)了認(rèn)知健康人群、輕度認(rèn)知障礙患者和阿爾茨海默病患者的腦組織和血液中27種金屬的微量水平。

鋰含量的變化在早期就顯現(xiàn)——它是唯一在輕度認(rèn)知障礙與正常人群之間顯著不同的金屬。輕度認(rèn)知障礙通常被視為阿爾茨海默病的早期預(yù)警信號(hào)。（圖/Aron et al. / Nature）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與既往研究一致，阿爾茨海默患者大腦中的鋅含量升高、銅含量降低。而更加引人注目的是：鋰是唯一一種在各組之間顯著不同，且在記憶剛開(kāi)始衰退階段就已變化的金屬。在認(rèn)知健康的個(gè)體中，鋰水平較高；而無(wú)論是在早期的輕度認(rèn)知障礙階段，還是在已確診患者，均表現(xiàn)出明顯下降。

利用一種可在完整腦組織的特定微區(qū)域內(nèi)進(jìn)行質(zhì)譜分析的技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者的腦中，β淀粉樣蛋白沉積區(qū)域內(nèi)鋰元素的含量相對(duì)“富集”，而其周圍組織中的鋰水平則明顯下降。

值得注意的是，盡管這些沉積區(qū)域的鋰含量高于其周圍區(qū)域，但整體水平卻低于健康人群相應(yīng)腦區(qū)中的正常鋰含量。

這樣的結(jié)果表明：β淀粉樣蛋白不僅沉積在腦組織中，還會(huì)從周圍組織“吸走”鋰元素，并與之結(jié)合，從而導(dǎo)致腦中的鋰水平下降。

加速腦的衰老與退化

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證：鋰的流失不僅與阿爾茨海默病有關(guān)，甚至可能是推動(dòng)疾病進(jìn)程的因素。

他們首先讓健康小鼠攝入低鋰飲食，使它們腦中的鋰水平下降至與人類患者相近的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一變化顯著加速了小鼠的衰老過(guò)程，造成腦部炎癥、神經(jīng)元之間的突觸連接喪失，以及認(rèn)知功能下降。

在阿爾茨海默病小鼠模型中，缺乏鋰（右）顯著加重了腦中β淀粉樣蛋白的沉積；相比之下，具有正常生理鋰水平的小鼠（左）則沉積較少。下排圖示中顯示的τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)也表現(xiàn)出類似趨勢(shì)。（圖/Yankner Lab ）

在針對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，鋰的缺失明顯加速了β淀粉樣斑和類似τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，同時(shí)激活了腦中的炎癥細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞），削弱了它們清除淀粉樣蛋白的能力，還導(dǎo)致了突觸、軸突和神經(jīng)保護(hù)性髓鞘的喪失，全面加劇了認(rèn)知與記憶退化。

通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，鋰會(huì)影響多個(gè)與阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的關(guān)鍵基因的活性，包括著名的APOE基因。

與正常小鼠（左）相比，鋰水平的下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元外包裹的髓磷脂層變薄（右）。（圖/Yankner Lab）

新療法的曙光：乳清酸鋰

目前，已經(jīng)有其他鋰化合物藥物（如碳酸鋰）被用于治療雙相障礙和重型抑郁障礙，也曾在阿爾茨海默病的早期臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效。然而，這些藥物在通常使用的高劑量下具有較強(qiáng)的毒副作用（尤其是對(duì)老人）。

這項(xiàng)新研究指出了其中的關(guān)鍵問(wèn)題所在：其他傳統(tǒng)的鋰化合物藥物在發(fā)揮作用之前，就已被β淀粉樣蛋白“捕獲”。為此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種化合物篩選平臺(tái)，并從中篩選出一種不易被β淀粉樣蛋白捕獲的鋰化合物——乳清酸鋰（lithium orotate）。

與碳酸鋰（下）相比，使用可避開(kāi)β淀粉樣蛋白捕獲的乳清酸鋰（上）治療小鼠，更有效地減少了β淀粉樣斑（左）和τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)（右）。（圖/Yankner Lab）

在最后一組小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過(guò)在患有阿爾茨海默病小鼠的飲用水中添加乳清酸鋰，不僅逆轉(zhuǎn)了損傷，記憶功能也得到了恢復(fù)，哪怕是在晚期的老年模型小鼠中也同樣有效。

而且令人興奮的是，研究人員發(fā)現(xiàn)乳清酸鋰可以在千分之一的常規(guī)劑量下就起效，并且?guī)缀踉谡麄€(gè)成年階段都使用乳清酸鋰的小鼠身上，也未發(fā)現(xiàn)毒性跡象。

腦中天然存在的鋰

值得一提的是，這項(xiàng)新研究首次在未接受過(guò)鋰治療的人體腦組織中，直接觀測(cè)到了天然存在的鋰元素。這是首次有人證明，在沒(méi)有外源性干預(yù)的情況下，鋰自然存在于腦中，且具有生物學(xué)意義。

而更令人振奮的是，研究還發(fā)現(xiàn)，在生命早期維持穩(wěn)定的鋰水平，竟然可以預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生。

這樣的研究結(jié)果帶來(lái)了新的希望：未來(lái)，科學(xué)家或許可以通過(guò)使用鋰來(lái)全面干預(yù)阿爾茨海默病的病理過(guò)程，而不僅僅是針對(duì)某一個(gè)病變靶點(diǎn)（如β淀粉樣蛋白或τ蛋白）。

雖然目前尚不能將研究結(jié)果直接從小鼠實(shí)驗(yàn)推斷到人類身上，但這些結(jié)果非常鼓舞人心。研究人員認(rèn)為，測(cè)量血液中的鋰水平或許能成為未來(lái)早期篩查阿爾茨海默病的手段之一。而且，對(duì)治療或預(yù)防來(lái)說(shuō)，測(cè)試那些不易被β淀粉樣蛋白“困住”的鋰化合物至關(guān)重要。

但研究人員也強(qiáng)調(diào)：目前鋰尚未被證明在防止人類神經(jīng)退化方面是安全或有效的，因此公眾切勿自行服用鋰化合物制劑。不過(guò)，他對(duì)未來(lái)持謹(jǐn)慎樂(lè)觀態(tài)度，認(rèn)為乳清酸鋰或類似化合物有望在不久后進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并最終可能改變阿爾茨海默病的治療進(jìn)程。

#參考來(lái)源：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/08/could-lithium-explain-and-treat-alzheimers/

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02255-w

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：Yankner Lab