張澤民院士團(tuán)隊(duì)也開(kāi)始做代謝了！從表達(dá)到表型，從表型到表觀，核心卻是代謝！

最近，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NFSC）官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于2025年國(guó)家自然科學(xué)基金集中接收申請(qǐng)項(xiàng)目評(píng)審結(jié)果的通告》。經(jīng)自然科學(xué)基金委審批，資助項(xiàng)目53,159項(xiàng)，資助數(shù)量占受理總項(xiàng)目數(shù)的12.29%，與去年相比有所降低。據(jù)報(bào)道，部分資助人已收到《計(jì)劃書(shū)填寫(xiě)通知》。計(jì)劃書(shū)中嵌入了一項(xiàng)前所未有的新條款——「本項(xiàng)目研究形成的代表性論文中發(fā)表在我國(guó)科技期刊上占比將在20%以上」。

圖1：《包干制項(xiàng)目》計(jì)劃書(shū)

圖2：《預(yù)算制項(xiàng)目》計(jì)劃書(shū)

由此可見(jiàn)，不論是包干制還是預(yù)算制的項(xiàng)目，都要實(shí)行新規(guī)，這表明NSFC在推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果在國(guó)內(nèi)傳播和應(yīng)用方面提出了更具體的要求。這有助于引導(dǎo)科研資源向內(nèi)傾斜，構(gòu)建自主學(xué)術(shù)話語(yǔ)體系、降低對(duì)國(guó)際期刊體系的過(guò)度依賴，并推動(dòng)科研評(píng)價(jià)體系改革。

官方網(wǎng)址： https://www.nature.com/cmi/

Cellular & Molecular Immunology是一本由中國(guó)主導(dǎo)、具有全球頂尖學(xué)術(shù)水平的免疫學(xué)專業(yè)期刊。它聚焦于免疫學(xué)最前沿的細(xì)胞和分子機(jī)制研究，以其高的影響因子、快速的審稿速度和嚴(yán)格的論文質(zhì)量而聞名。對(duì)于任何一位研究者來(lái)說(shuō)，能在此期刊上發(fā)表論文，都是對(duì)其研究工作的重要認(rèn)可。

2022年8月，張澤民教授當(dāng)時(shí)還不是院士，他們?cè)贑ellular & Molecular Immunology雜志發(fā)表一篇題目為T(mén)he history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implications的綜述文章。這篇綜述開(kāi)啟了張澤民團(tuán)隊(duì)的“單細(xì)胞圖譜”繪制高光時(shí)代。在基金委政策的鼓勵(lì)下，2025 年8月，張澤民院士團(tuán)隊(duì)與合作者在Cellular & Molecular Immunology上發(fā)表題為SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target的研究成果，首次揭示線粒體代謝酶SARDH通過(guò)調(diào)控一碳代謝和表觀遺傳修飾抑制 T 細(xì)胞功能，并提出其作為新型代謝檢查點(diǎn)在癌癥免疫治療中的價(jià)值。

這是一項(xiàng)系統(tǒng)性強(qiáng)、機(jī)制深入、具有重要轉(zhuǎn)化潛力的工作，從表達(dá)到表型，從機(jī)制到靶點(diǎn)，干濕結(jié)合，邏輯嚴(yán)謹(jǐn)。

從表達(dá)到表型，SARDH是 T 細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵代謝檢查點(diǎn)。通過(guò)泛癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SARDH（肌氨酸脫氫酶）在多種癌癥耗竭CD8? T 細(xì)胞中顯著高表達(dá)。SARDH參與一碳代謝，催化肌氨酸（sarcosine）向甘氨酸（glycine）轉(zhuǎn)化，其表達(dá)與 T 細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（如PD-1、TIM-3等）高度相關(guān)。
從表型到機(jī)制，干濕結(jié)合。SARDH抑制 T 細(xì)胞的功能。敲低SARDH后，T 細(xì)胞表現(xiàn)出：增強(qiáng)的活化（CD69↑），提升的增殖能力（CFSE染色），增加的細(xì)胞因子分泌（IFN-γ、TNF-α、Granzyme B）。

更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力（體外殺傷實(shí)驗(yàn)、TCR-T模型）和腫瘤浸潤(rùn)能力（3D類器官模型）。

SARDH缺失延緩腫瘤進(jìn)展。在多種小鼠模型中（包括全身性和T細(xì)胞特異性敲除），SARDH缺失顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。TCR-T治療中，SARDH敲低組表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

代謝重編程與表觀遺傳調(diào)控。SARDH敲低導(dǎo)致肌氨酸積累，抑制GNMT催化的逆反應(yīng)，減少SAM（S-腺苷甲硫氨酸） 的消耗。

SAM積累促進(jìn)H3K79me2組蛋白修飾，進(jìn)而激活NF-κB通路，增強(qiáng) T 細(xì)胞功能。

點(diǎn)睛之筆！腫瘤組織中肌氨酸水平升高，誘導(dǎo) T 細(xì)胞中SARDH表達(dá)，形成負(fù)反饋循環(huán)，進(jìn)一步加劇 T 細(xì)胞耗竭。這表明腫瘤利用代謝微環(huán)境馴化 T 細(xì)胞，使其功能受限。該研究不僅揭示 T 細(xì)胞代謝調(diào)控的新機(jī)制，還為聯(lián)合靶向SARDH與現(xiàn)有 T 細(xì)胞免疫療法提供了理論依據(jù)，有望突破當(dāng)前免疫治療的耐藥瓶頸。