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鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的非凋亡性細胞死亡形式，首次在2012年被描述。其核心特征包括鐵積累、脂質(zhì)過氧化以及抗氧化防御系統(tǒng)的失衡。鐵死亡的生物學機制涉及多個層面，包括代謝調(diào)控、信號通路以及細胞器之間的相互作用。以下將詳細探討鐵死亡的關(guān)鍵機制及其生物學意義。

1. 鐵積累與脂質(zhì)過氧化

鐵死亡的核心驅(qū)動因素是鐵離子的積累和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。鐵離子通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），進而引發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。脂質(zhì)過氧化的主要底物是多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂，這些磷脂在鐵離子的催化下發(fā)生鏈式反應(yīng)，最終導(dǎo)致細胞膜的氧化損傷。

2. 抗氧化防御系統(tǒng)的失衡

鐵死亡的另一個關(guān)鍵機制是抗氧化防御系統(tǒng)的崩潰。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是細胞內(nèi)最重要的抗氧化酶之一，負責將脂質(zhì)過氧化物還原為無毒的脂醇。當GPX4活性受到抑制時，脂質(zhì)過氧化物的積累會引發(fā)鐵死亡。此外，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）和二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）也通過不同的機制保護細胞免受鐵死亡的影響。

3. 代謝調(diào)控與信號通路

鐵死亡的調(diào)控涉及多個代謝途徑和信號通路。例如，轉(zhuǎn)錄因子NFE2L2（Nrf2）通過上調(diào)抗氧化基因的表達來增強細胞的抗鐵死亡能力。此外，p53、YAP/TAZ等信號分子也在鐵死亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。脂質(zhì)代謝相關(guān)酶如ACSL4和LPCAT3通過促進PUFA的磷脂合成來增強細胞對鐵死亡的敏感性。