北京
口服蛋白酶抑制劑 ( 包括 Paxlovid ? , Xocova ? , 先諾欣 ? 等 ) 是目前治療 COVID-19 的首選藥物。然而，該類藥物的高臨床療效可能受病毒耐藥性出現的影響而降低。確定病毒耐藥性的遺傳相關性 對于人口監測和指導治療策略至關重要。
近日，新發感染領域知名期刊《Emerging Microbes & Infections》刊登一篇題為“SARS-CoV-2 Mpro inhibitor ensitrelvir:asymmetrical cross-resistance withnirmatrelvir and emerging resistance hotspots”的研究論文。哥本哈根大學博士后周于用為第一作者，Judith Gottwein教授為通訊作者。該論文首次揭示了蛋白酶抑制劑間的非對稱交叉耐藥性，并全面評估了主蛋白酶(Mpro) E166關鍵耐藥位點的遺傳變異影響。
該研究通過將SARS-CoV-2在添加Xocova?活性成分ensitrelvir的條件下連續傳代，獲得了高耐藥性的毒株。二代測序顯示，毒株中出現了位于Mpro的M49L+S144A或M49L+S144A+T169I聯合突變。利用全長感染性克隆系統，研究人員在非洲綠猴腎細胞與表達ACE2受體的人類肺泡上皮細胞中同時驗證了單點與聯合突變毒株的耐藥性，并橫向比較了其對Paxlovid?活性成分nirmatrelvir耐藥性的影響。研究結果顯示，蛋白酶抑制劑間的交叉耐藥性是非對稱的，其中nirmatrelvir耐藥突變對ensitrelvir展示出較高耐藥性，而非反之。
圖1. 全長感染性克隆系統揭示非對稱交叉耐藥性
為了探究目標突變的耐藥機制，研究人員利用復制子系統，Mpro酶活性測定方法與分子動力學模擬進行了研究。分子動力學模擬發現，M49L+S144A或M49L+S144A+T169I聯合突變均使ensitrelvir與Mpro結合能力降低。
圖2. 聯合突變使ensitrelvir與Mpro結合能力降低
本研究和其他相關報道顯示主蛋白酶E166位點已成為對結構不同蛋白酶抑制劑產生耐藥性的關鍵位點，凸顯了該位點在藥物靶向相互作用中的重要角色。利用全長感染性克隆系統，研究人員對E166位點遺傳變異對耐藥性的影響進行了全面分析。其中E166C或E166L突變毒株對ensitrelvir表現出高耐藥性，而E166H或E166V突變毒株則對nirmatrelvir表現出高耐藥性。
圖3. 反向遺傳學分析E166位點的遺傳變異影響
綜上所述，該研究揭示了SARS-CoV-2對ensitrelvir關鍵耐藥突變，全面比較了兩種口服蛋白酶抑制劑的交叉耐藥性，為COVID-19的臨床治療提供了關鍵信息。鑒于冠狀病毒主蛋白酶基因序列的高度保守性，這些發現進一步加強了未來疫情的防范，并可指導新一代蛋白酶抑制劑的設計。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2552716
本期編輯：可愛晨
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