擁有130年歷史的止痛藥泰諾，起效機制仍是未解之謎

對乙酰氨基酚（泰諾）是最常用的止痛和退燒藥之一。它誕生于100多年前，因其卓越的安全性，在鎮(zhèn)痛藥中占據(jù)著獨特地位。然而令人意外的是，盡管科學(xué)家早已弄清它的化學(xué)結(jié)構(gòu)、代謝途徑和臨床效果，但它在人體內(nèi)究竟是通過何種機制起作用，至今仍未完全解明。

撰文 | 汪汪

在每家每戶的藥箱里，幾乎都能找到對乙酰氨基酚（Acetaminophen）的身影。它還有一個常用名——撲熱息痛（Paracetamol；因為命名體系不同）。對乙酰氨基酚是治療疼痛和發(fā)熱最常用的藥物之一，是廣為人知的感冒藥“泰諾”中的主要成分。1955 年，美國 McNeil Laboratories（現(xiàn)屬強生公司 Johnson & Johnson）最先推出泰諾，并用 Tylenol 作為商品名，Tylenol 實際上是從化學(xué)名稱 N-acetyl-para-aminophenol 中抽取出來的部分詞根組合而成的：“TYL” 來自 N-acetyl 中的部分字母；“ENOL” 來自 phenol（苯酚）中的字母；把這兩個部分組合起來就成了TYL + ENOL = Tylenol。

近期，由于美國總統(tǒng)特朗普將對乙酰氨基酚的使用與自閉癥聯(lián)系起來，這款常用藥又引起了廣泛的討論（參見《特朗普喊話孕婦別吃泰諾，背后是這位哈佛教授遞的“刀子”？》）。

很多人不知道的是，這種白色的小藥片，其歷史可以追溯到近130年前。更令人驚訝的是，盡管醫(yī)藥領(lǐng)域在百年間已有了眾多突破，然而對于這款常用的“老藥”，科學(xué)家們至今仍未完全揭開它作用機制的神秘面紗。不過，即使如此，作用效果并非最強的泰諾依然是最安全、用途最廣的止痛藥之一，在Nature的報導(dǎo)中更是稱其為止痛藥的黃金標(biāo)準(zhǔn)[1]。本文帶你走進對乙酰氨基酚那些不為人知的故事。

Tylenol/泰諾/泰諾林的區(qū)別

Tylenol——對乙酰氨基酚的美國商品名，也常被稱作撲熱息痛（Paracetamol）。

泰諾——泰諾通常指代Tylenol，或廣義上指代對乙酰氨基酚。而國內(nèi)的“泰諾”是上海強生制藥有限公司推出的一系列產(chǎn)品的品牌名，包括“酚麻美敏片”、“泰諾林”和“泰諾安”。人們通常理解的泰諾即酚麻美敏片，為復(fù)方制劑，由對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來酸氯苯那敏組成，常用于治療感冒帶來的不適感。

泰諾林——藥物成分是單一的對乙酰氨基酚。上海強生旗下有兩款藥品，通用名為“對乙酰氨基酚緩釋片”和“對乙酰氨基酚混懸滴劑/口服混懸液”，主要用于解熱、鎮(zhèn)痛，用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度的各類疼痛；后者則主要針對兒童。也就是說，泰諾林才是“正版”的泰諾。

泰諾安——通用名氨酚拉明片，復(fù)方制劑，由鹽酸苯海拉明和乙酰氨基酚組成，用于鎮(zhèn)痛、助眠（非依賴性），緩解失眠伴隨的偶發(fā)性頭痛和輕度疼痛。

從不斷試錯中脫穎而出的“一線治療選擇”

對乙酰氨基酚是目前“苯胺類鎮(zhèn)痛藥”中唯一仍在使用的藥物，除了對乙酰氨基酚，這一類藥物還包括：乙酰苯胺（acetanilide）和非那西丁（phenacetin）。非那西丁和對乙酰氨基酚均為乙酰苯胺的衍生物（圖1）。

圖1 苯胺類鎮(zhèn)痛藥：乙酰苯胺、非那西丁和對乙酰氨基酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)

對乙酰氨基酚于1878年由哈蒙·摩爾斯（Harmon Northrop Morse）首次合成。摩爾斯更為著名的研究是他在滲透壓測量方面的工作，并因此獲得了1916年的阿伏伽德羅獎?wù)隆６褂脤ο趸椒雍捅姿嵩阱a催化下合成的對乙酰氨基酚，卻成為了其留給后世的寶貴財富。在合成之初，他并未發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚的臨床效果，直到1887年由馮·梅林（Josef von Mering）首次將其投入臨床使用，但在當(dāng)時，對乙酰氨基酚未受到重視[2]。化學(xué)結(jié)構(gòu)更為簡單的乙酰苯胺迅速攻占了止痛藥市場，以“退熱凈”（Antifebrin）之名被用于臨床，并在后續(xù)被證實其兼具鎮(zhèn)痛與退熱的效果。然而在使用過程中，人們逐漸意識到乙酰苯胺潛在的毒性，尤其是它可引發(fā)因高鐵血紅蛋白血癥導(dǎo)致的發(fā)紺（一種由于血液中缺氧導(dǎo)致皮膚和黏膜呈現(xiàn)青紫色的病理現(xiàn)象），因而促使人們尋找毒性更低的苯胺類衍生物。多種化合物相繼被測試，其中效果最佳的是非那西丁和N-乙酰-對氨基酚（即對乙酰氨基酚）[3]。馮·梅林同時將非那西丁和對乙酰氨基酚引入臨床使用，但他很快放棄了對乙酰氨基酚，轉(zhuǎn)而選用非那西丁，因其認(rèn)為后者毒性更小（在后來被證明是錯誤的）。

1899年，拜耳公司的藥理主管海因里希·德雷澤（Heinrich Dreser）將阿司匹林成功引入止痛藥市場，非那西丁的風(fēng)頭部分被掩蓋，但在之后數(shù)十年間，它依然具有非常高的臨床使用率，被廣泛且無差別地用于各種場景，尤其常見于各類復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑中，并被大肆宣傳。特別是1930年代流行的一款非處方藥“頭痛粉”（Headache powder），通常含有非那西丁或阿司匹林、咖啡因，有時還加入巴比妥類藥物，普通人群長期濫用此類復(fù)方制劑，而且有時用量極大并持續(xù)多年，導(dǎo)致出現(xiàn)了大量嚴(yán)重的慢性中毒病例，表現(xiàn)為貧血、高鐵血紅蛋白血癥以及嚴(yán)重的腎臟損害，這類病例甚至在當(dāng)時被稱為“鎮(zhèn)痛藥性腎病”或“非那西丁型腎病”[4]。由于非那西丁的副作用影響如此之大，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1983年將其撤市，非那西丁隨即消失在了人們的視線中。

在沉寂了半個多世紀(jì)后，對乙酰氨基酚的命運在20世紀(jì)40年代末迎來轉(zhuǎn)機。美國紐約市衛(wèi)生局的伯納德·布羅迪（Bernard Brodie）和朱利葉斯·阿克塞爾羅德（Julius Axelrod)（后者因在神經(jīng)藥理學(xué)上的貢獻榮獲1970年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎）在研究非那西丁的代謝途徑時，再次確認(rèn)了苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥——非那西丁和乙酰苯胺發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的主要代謝產(chǎn)物是對乙酰氨基酚，而另一種代謝物苯基羥胺則會引起高鐵血紅蛋白血癥[5]。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，推動了對乙酰氨基酚作為獨立藥物的商業(yè)化進程。1955年，美國麥克尼爾實驗室（McNeil, 現(xiàn)為強生旗下子公司）推出了首個面向兒童的對乙酰氨基酚制劑，并將其命名為“Tylenol”（取自其化學(xué)名
N-acetyl-l-para-aminophenol 和化學(xué)后綴 -ol 的組合），成人劑型的泰諾隨后于1959年上市。

隨著阿司匹林的胃腸道副作用（如胃出血）逐漸被認(rèn)識，以及后來非甾體抗炎藥（如布洛芬）可能引發(fā)的腎臟和心血管風(fēng)險逐漸被披露，安全性高且副作用少的對乙酰氨基酚優(yōu)勢盡顯：在服用后，對乙酰氨基酚主要在肝臟代謝，通過葡萄糖醛酸化（Glucuronidation）和硫酸化（Sulfation）生成無毒的、水溶性的代謝產(chǎn)物，后由腎臟排泄，過程相對安全；在推薦劑量下，它既無其他苯胺類鎮(zhèn)痛藥潛在的易引起高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險，同時相較于非甾體類鎮(zhèn)痛藥物來講，其胃腸道副作用更少、潛在的腎毒性更低（但仍需注意，過量使用可致嚴(yán)重肝損傷）。在上世紀(jì)80年代，其銷量已超過阿司匹林，成為銷量最高的解熱鎮(zhèn)痛藥，并被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的核心藥物，成為全球多數(shù)國家推薦的孕期疼痛和發(fā)燒的一線治療選擇。

有趣的是，這款對人類來說相對安全的良藥，卻是蛇類等動物的致命毒藥，因為它們擁有與人類不同的肝臟酶系，無法有效代謝，從而引發(fā)中毒。2013年，美國向太平洋島嶼關(guān)島的褐樹蛇（Boiga irregularis）入侵種群空投了數(shù)千只裝滿體內(nèi)含對乙酰氨基酚的死老鼠，來對當(dāng)?shù)氐纳哳悢?shù)量進行控制[1]。

不斷更新的機制假說：對乙酰氨基酚在身體里“多管齊下”

自對乙酰氨基酚被首次合成已經(jīng)過了130余年，它被廣泛用于臨床也已經(jīng)超過半個世紀(jì)，但其具體的藥理機制至今仍是科學(xué)家們活躍研究的問題，來自藥理、生化、神經(jīng)領(lǐng)域的科學(xué)家們在漫長的時光里接力，試圖拼湊出它起效的完整機制圖譜。

乙酰氨基酚的確有其獨特之處。我們熟悉的布洛芬、阿司匹林及雙氯芬酸鈉等都屬于非甾體類抗炎藥物（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAID），這類藥物的鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，通過抑制合成前列腺素所需要的環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX），來發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎的作用（關(guān)于前列腺素的發(fā)現(xiàn)可參見《一個“烏龍”命名，如何造就20世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一？》）。因此，它們對于牙疼、關(guān)節(jié)炎、肌肉扭傷等伴有紅腫熱痛的“炎癥性疼痛”效果顯著。然而，對乙酰氨基酚的抗炎作用極其微弱，它并不擅長消除紅腫，同時它也不像非甾體類抗炎藥物一樣易引起胃腸道的不良反應(yīng)。這些都表明，它發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用所依賴的途徑截然不同。目前對于非炎癥性、輕至中度的疼痛，泰諾通常是首選；而對于炎癥性疼痛，則更推薦使用非甾體抗炎藥。

最初，研究人員將目光聚焦于環(huán)氧化酶通路。環(huán)氧合酶是合成前列腺素的關(guān)鍵酶，而前列腺素是介導(dǎo)疼痛和發(fā)熱的重要物質(zhì)。傳統(tǒng)的非甾體抗炎類藥物正是通過抑制環(huán)氧化酶來發(fā)揮鎮(zhèn)痛消炎的作用。然而，實驗證明對乙酰氨基酚對人體內(nèi)環(huán)氧化酶（COX-1, COX-2）的抑制作用較弱，尤其在外周組織中表現(xiàn)更弱，這個實驗結(jié)果也與其微弱的抗炎作用相符。2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)了COX-3的存在——一種在犬類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的COX-1變體，對撲熱息痛高度敏感，被認(rèn)為可能是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶點[6]。遺憾的是，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，人類體內(nèi)的COX-3由于基因讀碼框的不同，并不能產(chǎn)生具有催化活性的酶蛋白，因此COX-3作為撲熱息痛主要靶點的假說在人體中并不成立。

隨著環(huán)氧化酶假說的降溫，研究者們開始探索其他機制。近些年來，人們將靶點的研究集中在了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，因為對乙酰氨基酚除了是一種鎮(zhèn)痛藥物之外，治療發(fā)燒的效果也很顯著。而發(fā)燒這個行為正是由大腦中的下丘腦控制的，下丘腦就像是身體的溫度調(diào)節(jié)器，當(dāng)病毒或細(xì)菌入侵時，免疫系統(tǒng)會向下丘腦發(fā)出信號，促使其調(diào)高體溫，從而導(dǎo)致發(fā)燒癥狀。從這點來看，對乙酰氨基酚應(yīng)該與下丘腦中的某些受體具有相關(guān)性。后續(xù)的研究表明，對乙酰氨基酚能夠穿過血腦屏障進入大腦，作用于下丘腦的某些受體，如內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。內(nèi)源性大麻素是存在于大腦內(nèi)的一類化學(xué)物質(zhì)，具有類似于天然大麻中大麻素的作用，能調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸傳遞信號，讓我們感覺舒適、緩解疼痛。對乙酰氨基酚在進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，經(jīng)脂肪酸酰胺水解酶作用，與花生四烯酸結(jié)合形成活性代謝物AM404（圖2）。AM404不僅能抑制內(nèi)源性大麻素（如anandamide）的再攝取，提高其在突觸間隙的濃度，還能間接影響大麻素CB1受體的活性，從而達到鎮(zhèn)痛退燒的效果[7]。

圖2 乙酰氨基酚在體內(nèi)代謝成為AM404與NAPQI的示意圖（圖片改編自來源：
https://www.researchgate.net/figure/Figure-55-Paracetamol-metabolism-Paracetamol-in-the-brain-will-be-metabolized-to_fig46_361367025）

不僅如此，對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物AM404還被證實是TRPV1通道的激動劑，調(diào)控瞬時受體電位通道家族[8]；而另一種肝臟代謝產(chǎn)物NAPQI及其衍生物p-苯醌則能激活TRPA1通道，調(diào)節(jié)鉀離子通道活性[9]。這些通道在感覺神經(jīng)元中廣泛表達，參與對發(fā)熱、疼痛、化學(xué)刺激等多種傷害性感受的處理。2025年，耶路撒冷希伯來大學(xué)（Hebrew University of Jerusalem）的疼痛藥理學(xué)專家阿維·普里爾（Avi Priel）及其團隊的研究帶來了新的視角，他們的研究揭示了對乙酰氨基酚還能直接作用于身體外周的感受疼痛的神經(jīng)元。在實驗中，他們觀察到對乙酰氨基酚能以類似局部麻醉藥的方式，抑制這些神經(jīng)元的鈉離子通道，從而阻止疼痛信號的產(chǎn)生和傳導(dǎo)[10]。這一發(fā)現(xiàn)為對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛機制增添了重要的一塊拼圖，但它仍無法解釋其退燒作用，因此科學(xué)家們推測，其鎮(zhèn)痛和退燒可能由不同系統(tǒng)介導(dǎo)。

總的來說，目前科學(xué)界認(rèn)為，對乙酰氨基酚可能是一種“多靶點”藥物，遠(yuǎn)非單一通路所能概括。當(dāng)這粒小小的白色藥丸進入體內(nèi)，一個多維度、協(xié)同作用的網(wǎng)絡(luò)就此悄然達成合作，這種多點開花的策略，或許正是它高效且獨特的秘訣。對于它機制的探索，不僅僅是追尋對乙酰氨基酚可以高效鎮(zhèn)痛解熱的原因，也是為開發(fā)新一代特異性更強、副作用更少的鎮(zhèn)痛藥物提供重要思路。盡管其神秘面紗尚未完全揭開，但科學(xué)界正逐步接近真相。

為何難以替代？

過去50年來，已經(jīng)有數(shù)十種用于治療急性和慢性疼痛的新藥獲批上市，但對乙酰氨基酚的地位依然穩(wěn)固，它仍然是使用最廣泛的止痛藥之一。研究人員花費了幾十年時間尋找新的疼痛藥物靶點，但開發(fā)出有效且高度安全的藥物一直是一個挑戰(zhàn)。哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家克利福德·伍爾夫（Clifford Woolf）曾坦言：“幾十年來，我們幾乎毫無進展。”新型止痛藥的研發(fā)為何如此困難？科學(xué)家們總結(jié)出了以下幾點原因[1]：

• 疼痛的主觀性：疼痛是一種難以衡量的主觀體驗，尤其是在動物試驗中，我們很難詢問一只小鼠感受到的疼痛有多劇烈，因此在臨床前研究中，如何準(zhǔn)確檢測和衡量動物的疼痛，是一個根本性的難題；
• 強烈的安慰劑效應(yīng)：在止痛藥的臨床試驗中，受試者往往表現(xiàn)出強烈的安慰劑效應(yīng)，這使得真正衡量藥物本身的療效變得異常困難；
• 神經(jīng)生物學(xué)機制不明朗：正如同對乙酰氨基酚的機制難以理清一樣，科學(xué)家們對疼痛本身復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)機制仍存在認(rèn)知空白。

得克薩斯大學(xué)達拉斯分校（University of Texas at Dallas）的神經(jīng)科學(xué)家泰德·普萊斯（Ted Price）指出，探索對乙酰氨基酚與阿片類藥物（如嗎啡）在阻斷急性疼痛上的相似之處，或許是可行的方案之一，如果我們能找到有效的新靶點，同時又避免阿片類藥物的成癮等副作用，那將成為我們追尋新型止痛藥路上一塊新的里程碑。

多年的研究也不是一無所獲。2025年1月，藥物Suzetrigine（商品名Journavx）獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為20多年來首個獲批的新型非阿片類止痛藥（在術(shù)后急性疼痛模型中效果優(yōu)于布洛芬，接近阿片類止痛藥氫嗎啡酮）[11]。它通過抑制一個名為“NaV1.8”的特定鈉離子通道來發(fā)揮作用，用于治療由損傷引起的急性疼痛，減少了成癮等風(fēng)險，為急性疼痛患者提供了一種新的治療選擇。但在上市后，Suzetrigine的定價遠(yuǎn)超過阿片類止痛藥，其后續(xù)銷量不及預(yù)期，這個全新機制的止痛藥物能否在龐大的需求市場中站穩(wěn)腳跟，仍需要更多的數(shù)據(jù)來證明。

除了對于探索新靶點的努力外，研究人員正努力攻克從動物研究到人類研究之間轉(zhuǎn)化的巨大鴻溝，利用機器學(xué)習(xí)等新技術(shù)，幫助人類更清晰地描繪動物對疼痛的反應(yīng)，這將為新型止痛藥的研究帶來更大的便利。

結(jié)語
自19世紀(jì)末問世以來，對乙酰氨基酚憑借其確切的療效與較高的安全性，成為全球藥物史上最具代表性的解熱鎮(zhèn)痛藥之一，至今仍是我們對抗疼痛與發(fā)燒值得信賴的伙伴。它的藥效與其獨特而復(fù)雜的作用機制密切相關(guān)，它被廣泛地使用和一直在更新的機制研究，折射出經(jīng)典藥物在科學(xué)探索過程中的獨特地位：一方面服務(wù)于當(dāng)下的醫(yī)療需求，另一方面也成為推動藥理學(xué)發(fā)展的基石。未來，隨著其作用機制的進一步闡明，我們不僅有望更安全有效地使用這一百年老藥，也可以站在老藥的肩膀上，開發(fā)出新一代效果更好，副作用更少的精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥物。

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