“減肥神藥”治療阿爾茨海默癥宣告失敗

諾和諾德宣布，公司的Ozempic口服版本在兩項大型臨床試驗中未能減緩阿爾茨海默癥進展，這一被視為長遠投資的嘗試宣告失敗。基于認知評估結果，服用該藥物的患者并未出現顯著好轉。該公司已決定終止原定的一年期研究延長計劃。

諾和諾德阿爾茨海默癥藥物試驗失敗，股價暴跌至2021年來最低。

當地時間周一，諾和諾德宣布，公司的Ozempic口服版本在兩項大型臨床試驗中未能減緩阿爾茨海默癥進展，這一被視為長遠投資的嘗試宣告失敗?；谡J知評估結果，服用該藥物的患者并未出現顯著好轉。

消息公布后，諾和諾德股價在哥本哈根交易中暴跌多達12.4%，觸及2021年7月以來最低水平。該公司已決定終止原定的一年期研究延長計劃。今年以來，該股累計跌幅已超過一半，投資者對諾和諾德在肥胖癥治療這一蓬勃發展市場中的長期競爭力表示擔憂。

競爭對手禮來公司股價在美股盤前交易中也出現下跌，而專注于阿爾茨海默癥藥物開發的Biogen股價則上漲6.7%。摩根士丹利分析師此前估計，如果試驗成功，該藥物可能為諾和諾德帶來高達50億美元的年收入增長。

高風險試驗宣告失敗

阿爾茨海默癥以認知功能嚴重衰退、記憶喪失和性格改變為特征，是藥物開發領域公認的難題。諾和諾德此前一直將這些試驗描述為高風險項目。

諾和諾德首席科學官Martin Holst Lange在聲明中表示："我們認為有責任探索司美格魯肽的潛力。"司美格魯肽是Ozempic的通用名稱。雖然該治療方案在一些與阿爾茨海默癥相關的生理指標方面有所改善，但并未轉化為疾病進展的顯著放緩。

據摩根士丹利分析師估算，這項試驗的成功概率約為25%，失敗概率高達75%。該公司9月份向分析師表示，預計阿爾茨海默癥研究最多只能檢測到認知衰退進展中低兩位數百分比的差異。

這一試驗結果對諾和諾德重新獲得肥胖癥治療市場領導地位的努力構成打擊。如果Wegovy對最常見的癡呆癥形式有效，本可為該公司在與美國競爭對手禮來公司的Zepbound競爭中提供優勢。

兩項試驗共追蹤了超過3500名輕度阿爾茨海默癥患者的病情變化。Nordnet AB投資經濟學家Per Hansen表示："這就像一張彩票，本可能具有巨大價值。投資者此前并未給它分配任何實際價值，但希望還是存在的。"

諾和諾德股價已從2024年峰值下跌73%，反映出投資者對該公司在其幫助創建的肥胖癥治療市場中長期競爭地位的擔憂情緒持續升溫。

AD，公認的研發填坑

過去數十年，全球在此超六千億美元投入，但收獲的卻是99.6%的超高失敗率，阿爾茨海默?。ˋD）藥物研發一直被視為現代制藥“墳場”，無數制藥巨頭在這里鎩羽而歸。

作為醫學界公認的幾大疑難雜癥之一的阿爾茨海默病，無數的科學家及制藥企業為之前赴后繼。在這漫長的探索過程中，各國藥企累計投入資金已突破6000億美元，開展超過300項臨床試驗，卻鮮有所獲，這也被稱為制藥企業的“墳場”，包括強生、禮來、羅氏、輝瑞等在內的行業巨頭均接連折戟。

2012年，強生與輝瑞合作研發的單抗藥物Bapineuzumab在針對輕度至中度的阿茨海默癥患者的第二輪臨床試驗中失敗，于是取消了該藥物研發工作。2014年，羅氏啟動Gantenerumab的首次三期試驗，但因中期分析顯示干預無效而被中止開發。

2016年，新加坡生物技術公司TauRx的LMTX宣布Ⅲ期臨床試驗未能改善患者的認知功能宣告失敗。同年，禮來單抗藥物Solanezumab在關鍵Ⅲ期試驗中未能展現任何延緩認知衰退的效果，宣告失敗。

2017年，默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物Verubecestat。

2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗。同年，輝瑞更因連續多項試驗失敗，宣布全面退出阿爾茨海默病研發賽道。

2019年，百健宣布結束其Aducanumab治療阿爾茨海默癥實驗性療法的臨床三期試驗，因為基于試驗中期數據分析推論藥物可能無效。

2021年，基于Karen Ashe教授的理論，渤健的阿杜卡尼單抗在美國獲得FDA加速批準上市，但由于定價極高療效卻微乎其微以及副作用風險，最后這款藥物以退市告終。在此后多年的臨床中發現，Aβ靶向藥物基本無效或療效微弱。隨著時間的推移，有學者以“無法復現實驗數據”等方式發出質疑。雖然此類疑問還在不斷擴散，但全球AD領域已經在該方向消耗了大量人力物力。

2023年，禮來的Solanezumab在III期A4臨床試驗中再次失敗，未能減緩臨床前阿爾茨海默病患者的認知能力下降，宣布停止該藥物的開發。

直到2024年，禮來的多奈單抗、衛材的倫卡耐單抗獲批上市，才打破阿爾茨海默研發天坑的魔咒。

如今，AD藥物研發方向更豐富。

一方面，第三代Aβ靶向藥持續優化：禮來Remternetug靶向毒性更強的AβN3（pE）亞型，Ⅱ期試驗顯示淀粉樣蛋白清除率達92%，預計將于2026年公布Ⅲ期臨床結果。羅氏的Trontinemab通過“血腦屏障穿透增強技術”使抗體入腦量提升三倍，ARIA（淀粉樣蛋白相關成像異常）發生率降至5%以下。

另一方面，非Aβ機制藥物崛起：早年以淀粉樣蛋白為靶點的靶向藥占比降低，神經炎癥、tau蛋白、神經再生等機制崛起，如百健靶向tau蛋白的Zagotenemab、諾華調控神經炎癥的CNP520等Ⅲ期藥物均顯示出潛力。

此外，聯合療法成新寵，百健與衛材合作開發Aβ+tau雙抗，Ⅱ期試驗顯示認知下降速度延緩40%，遠超單靶點藥物。

參考資料：

《“減肥神藥”跨界夢碎！口服Ozempic治療阿茲海默癥宣告失敗》《“老年癡呆癥”研發陷入困局》《阿爾茨海默病藥物被稱“研發死亡谷”》

《治療阿爾茨海默藥物研發難在哪?》

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