Nat Chem Eng封面?|?張數一團隊研發首個工業自動化蛋白質編程進化實驗室

蛋白質工程領域在生物技術、醫學和基礎研究方面具有巨大潛力，但其發展往往受限于序列-功能關系理解不足、AI設計復雜性質的困難以及勞動密集型的定向進化過程。定向進化技術模仿自然選擇，通過人為引入基因突變并根據目標功能進行篩選，可以建立序列-功能的直接映射關系，是目前蛋白質工程領域最核心的設計改造策略。但是定向進化技術本身需拆解成多步包括突變文庫建立和篩選的繁瑣流程，并需要經過多輪迭代，極大的限制了技術的應用發展和提供高質量序列-功能數據用于訓練AI算法。因此，將定向進化技術進行多模塊整合，實現一體化、標準化的工業標準蛋白質智能進化，并集成機器人、軟件、機械控制系統降低人為干預，提高通量水平，獲取標準化蛋白質序列-功能數據，將成為未來的發展趨勢。

2025年11月19日，清華大學藥學院張數一團隊在Nature Chemical Engineering雜志發表題為An industrial automated laboratory for programmable protein evolution的封面研究論文，開發了一種工業自動化尺度的蛋白質編程進化實驗室iAutoEvoLab。

攜手鎂伽科技、智源深瀾，研究團隊首先建立了一個工業級自動化平臺，該平臺相比傳統自動化工作站的顛覆性創新在于，達到了真正的無人值守、具有極高效率與規模、全新的速度，能夠不間斷運行約25天實現“近乎0活性”到“完全功能”進化。

硬件方面， iAutoEvoLab無縫集成了包括液體處理工作站、培養箱、自動化機械臂、酶標儀、冰箱和計算控制系統等一系列關鍵組件。所有核心設備安置在一個半封閉環境中，除培養箱和冰箱等設備外，整套系統處于無菌環境，防止反應池受到污染。在軟件方面，MegaFluent 控制軟件負責協調和執行整個工作流程。硬件設備獲得讀數以后，由MegaFluent進行處理和評估，并根據結果對流程分支進行決策，以完成后續諸如保存培養物、傳代、稀釋、更換培養基及調節篩選壓力的一系列流程。

圖4為：iAutoEvoLab硬件和軟件示意圖

該系統另一大顛覆性創新在于“智能版”生物連續定向進化方案： 基因回路+ OrthoRep，實現多樣復雜功能蛋白質的生長耦合連續進化。拓寬應用范圍，包括蛋白質與DNA、蛋白質與蛋白質、蛋白質和小分子相互作用以及新型融合蛋白的定向進化都可采用這一方案。為實現復雜功能的同時進化，團隊成員設計了NIMPLY、雙選擇等合成基因電路，實現“既要結合DNA又要結合小分子”等復雜邏輯的自動篩選。

利用該系統對活性近乎為零的前體CapT7進行蛋白質功能進化。為了賦予T7 RNAP加帽能力，以擴大其應用效果，將非洲豬瘟病毒的加帽酶與其進行融合，有望應用于哺乳動物細胞中的正交基因表達和疫苗開發等領域。在該平臺上進行了一個完全自動化多組平行的定向進化過程，在96孔板中并行啟動>100條獨立進化線，每天9個循環、連續25天。再接入連續流式裝置追加10天高濃度篩選，最終獲得變體CapT7-V14。該變體在酵母內使靶基因表達提升30倍；在體外轉錄反應中可合成帶帽mRNA；在HEK293T細胞中，其驅動的熒光蛋白水平與CMV、EF1α等哺乳動物強啟動子相當，實現“原核啟動子直接用于人源細胞”的跨界表達。

以上案例證明了iAutoEvoLab系統具有極強的進化篩選能力，將生物進化系統與工業自動化框架相結合，更加提升了應用潛力，使蛋白質在進化過程中快速生成大量高質量且標準化的數據，此過程有助于推進蛋白質設計的計算建模和人工智能研究。在蛋白質進化實驗中，平臺全程記錄每孔OD、突變譜、選擇壓力等 20余項參數，每輪生成海量、高質量、AI可讀的數據點，成為訓練下一代蛋白質設計AI模型的工業級蛋白數據收集引擎。生物進化、工業自動化和人工智能的進一步深度融合有望揭示蛋白質執行功能的分子機制以及繪制蛋白質進化的適應性景觀，最終建立起蛋白質序列與功能之間的直接聯系，從而滿足生物技術和生物醫學應用中對蛋白質設計的多樣化需求。

在同期，雜志還做了研究簡報的專門報道：iAutoEvoLab as an all-in-one laboratory for programmable protein evolution。

清華大學藥學院已畢業博士沈達為論文第一作者，清華大學藥學院張數一教授為論文通訊作者，北京鎂伽機器人科技有限公司王鑫博士、高原博士（現就職于北京智源深瀾科技有限公司），北京智源深瀾科技有限公司王承志博士，清華大學藥學院王偉等為該研究做出了重要貢獻。

https://www.nature.com/articles/s44286-025-00303-w

https://www.nature.com/articles/s44286-025-00305-8

制版人： 十一

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