Nat Immunol | 營養驅動免疫：GLP-2通過成纖維細胞重塑TSLP–ILC2–tuft回路

撰文 | 阿童木

小腸黏膜既要吸收營養，又要抵御飲食來源的潛在危害，因此必須在上皮、基質、免疫與內分泌之間建立高度協調的局部網絡。多類先天淋巴細胞（包括ILC1/2/3、IEL、γδ T、RORγt? APC與Tregs）與上皮和菌群共同調節營養吸收、免疫耐受、代謝以及黏膜保護，使小腸能在禁食、進食及晝夜節律變化中維持穩態【1,2】。然而，作為固有層最常見的組織駐留淋巴細胞之一，ILC2在無感染狀態下長期存在，其真正的穩態功能始終缺乏明確解釋。

之前研究發現，tuft細胞（簇細胞）釋放的IL-25可激活ILC2，使其分泌IL-13并推動上皮向分泌譜系偏移，形成蠕蟲感染中典型的 “weep and sweep” 回路【3】。IL-25信號若失控（如缺乏負調控因子A20），則即便沒有感染也會誘導異常的II型免疫，提示穩態下必然具有更嚴格的閾值調控。由于IL-25、IL-33與TSLP均可激活ILC2，小腸中極有可能存在一個由多源警報素設定的 “基礎活化程序”，并與進食等周期性生理刺激相耦合【4】。

近日，加州大學舊金山分校Richard M. Locksley實驗室等在

Nature Immunology

TSLP links intestinal nutrient sensing with amplification of the ILC2–tuft cell circuit

Flare-TSLP 報告小鼠顯示，TSLP在穩態下主要由PDGFRα?PDPN?成纖維細胞表達，這些細胞沿絨毛–隱窩軸連續分布，并呈絨毛端細胞與隱窩滋養細胞的經典空間模式。造血細胞和上皮細胞（包括 tuft 細胞）不表達 TSLP。流式分選與轉錄分析進一步確認這些亞上皮成纖維細胞攜帶維持干細胞、建立WNT/BMP梯度的標志性基因組合，在上皮維護中發揮了核心作用。因此，靜息小鼠小腸TSLP主要來源于絨毛端細胞、滋養細胞及LECs等亞上皮成纖維細胞。

接下來作者發現小鼠16小時禁食后重新灌胃營養漿，TSLP?基質細胞與組織TSLP水平均迅速上升，并在2小時左右達到峰值；這一過程不依賴tuft細胞。進食4小時后，ILC2中IL-13報告信號增強，而在TSLPR缺失（全身或ILC2特異性）小鼠中，該反應大幅減弱。成纖維細胞特異性敲除TSLP同樣削弱ILC2活化，而敲除淋巴內皮細胞TSLP則影響不大，表明進食相關的關鍵 TSLP來源為亞上皮成纖維細胞。

單細胞RNA測序顯示，TSLP?成纖維細胞高度富集Glp2r，而腸上皮和免疫細胞中表達極低。GLP-2激動劑給藥可提升TSLP?成纖維細胞比例與TSLP蛋白，體外亦能誘導成纖維細胞與組織外植體分泌TSLP。mTOR、ERK、cAMP–CREB軸的抑制可阻斷這一效應。相應地，Glp2r?/?小鼠無法在進食后上調TSLP，也缺乏ILC2激活，進一步證明GLP-2為營養信號與 ILC2回路之間的關鍵中樞。

在上皮層面，GLP-2 給藥可顯著增加 DCLK1? tuft 細胞數量，并依賴TSLPR、IL-13Rα1與上皮 IL-4Rα。成纖維細胞特異性敲除TSLP同樣削弱GLP-2誘導的tuft細胞擴增。利用CCK譜系驅動的DREADD激活腸內分泌細胞GPCR通路，也可在無進食刺激下提升ILC2活性并擴增 tuft細胞，進一步確認GLP-2–TSLP–ILC2–上皮IL-4Rα軸構成了進食依賴簇細胞放大回路的關鍵信號。

此外，在寄生蟲感染（如 T. muris）中，TSLP與GLP-2–TSLP軸同樣部分參與ILC2激活，與寄生蟲利用IL-25直接刺激tuft細胞的經典路線相互交織。由于寄生蟲代謝物可繞過營養依賴的上游環節直接激活tuft細胞，它們能夠在宿主小腸構建一個持續偏向II型免疫、利于自身生存的局部環境。

綜上所述，本研究發現小腸在進食后會迅速啟動一條跨越內分泌、基質、免疫與上皮的信號通路：腸內分泌細胞釋放GLP-2，激活絨毛端細胞與隱窩滋養細胞上調 TSLP；TSLP隨后驅動ILC2產生IL-13，使上皮向分泌譜系偏移并擴增tuft細胞，從而增強對飲食成分和寄生蟲脅迫的化學感知能力。該GLP-2–TSLP–ILC2–tuft回路揭示了ILC2在穩態小腸中的核心調節作用，并解釋了營養感知如何被轉譯為上皮監視與局部免疫調控信號。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02328-y

制版人： 十一

參考文獻

1. Godinho-Silva, C. et al. Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3s and gut homeostasis.Nature574, 254–258 (2019).

2. Sullivan, Z. A. et al. γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing.Science371, eaba8310 (2021).

3. von Moltke, J., Ji, M., Liang, H.-E. & Locksley, R. M. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit.Nature529, 221–225 (2016).

4. Schneider, C. et al. A metabolite-triggered tuft cell-ILC2 circuit drives small intestinal remodeling.Cell174, 271–284 (2018).

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！